要点
- 在新诊断急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）患者中，RAS突变发生率为21%，主要累及NRAS和KRAS基因，且热点分布具有明显差异。
- 多重RAS突变以及RAS信号通路的趋同进化在AML中较为常见，且具有重要生物学意义。
- RAS突变的有无及其类型，会因伴随突变和治疗方案不同而对患者预后产生差异性影响。
- 在携带NPM1或IDH1/2突变的亚群中，RAS突变可预测基于venetoclax的非强化治疗生存不良。
研究背景
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种异质性强且侵袭性高的血液系统恶性肿瘤，其特征为髓系前体细胞克隆性增殖并伴分化受阻。尽管靶向治疗和基因组分型不断进步，AML仍然具有较高的发病率和死亡率。RAS基因家族突变，包括NRAS和KRAS，是AML中最常见的致癌驱动因素之一，且已知可激活增殖信号通路。然而，在大规模AML队列中，RAS突变的整体基因组图谱、临床关联及预后意义尚未得到充分阐明。明确其基因组背景及治疗反应关系，对于优化风险分层和开发RAS靶向治疗至关重要。
研究设计
本研究为一项大型集中式分子分型分析，共纳入8,553例新诊断AML患者。采用高通量测序检测NRAS和KRAS等RAS突变，分析突变频率、热点位点分布及多重突变的存在情况。系统评估了RAS突变与受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）/RAS通路相关基因及AML特异性基因组亚型中其他突变之间的关联。依据治疗强度分层（包括强化化疗和基于venetoclax的非强化方案），并在校正临床及基因组协变量后进行预后分析。主要终点包括突变频率分布、共突变模式及总生存期指标。
主要发现
在21%（1,775/8,553）的AML患者中检出RAS突变，其中NRAS突变占13%（1,103例），KRAS突变占5%（445例），NRAS和KRAS同时突变占3%（227例）。突变定位显示，突变主要聚集于P-loop热点区，且以第12/13密码子（G12/G13）为主（占全部突变的70%）。NRAS突变更常见Q61热点改变（24%，而KRAS为9%）；而KRAS则特异性地还存在K117和A146等额外突变热点。值得注意的是，23%的RAS突变病例存在多重RAS突变，提示肿瘤内异质性以及RAS激活的趋同进化。
共突变分析显示，RTK/RAS通路内的富集模式并不均一：PTPN11、KIT和FLT3-TKD突变与RAS突变呈正相关，而CBL突变无显著相关性，FLT3-ITD突变则呈负相关。这提示信号网络内部存在不同的分子互作模式。
在预后方面，RAS突变的影响具有异质性且依赖于具体背景。在接受强化治疗的患者中，NRAS突变可预测伴髓系肿瘤相关改变的AML总生存不良（风险比［hazard ratio，HR］1.32，p=0.036），但在NPM1突变（HR 0.61，p=0.036）或FLT3-ITD突变（HR 0.63，p=0.048）亚组中则提示较好结局。相较之下，KRAS突变在不同背景下均可独立提示生存较差（HR 1.41，p=0.003）。
尤为重要的是，在接受基于venetoclax的非强化治疗患者中，RAS突变与携带NPM1突变（HR 2.98，p=0.007）或IDH1/2突变（HR 4.06，p<0.001）者的显著更差生存相关，提示其具有治疗特异性的预后意义。这些结果凸显了RAS突变生物学的复杂性，以及实施基因组分层的必要性。
专家点评
Rodríguez-Arbolí等开展的这项里程碑式研究，细化了AML中RAS突变的全景图谱，揭示了突变异质性、信号通路互作以及受共突变和治疗类型影响的细微预后效应。证明单例患者可存在多重RAS突变，并观察到趋同进化，为克隆动力学提供了新的认识，也可能与耐药机制相关。
这些发现支持将RAS突变谱分析纳入AML常规基因检测面板，以提升风险分层和治疗决策的准确性。此外，不同预后效应提示，在考虑RAS靶向策略时需要采取个体化方法。在RAS突变且合并NPM1或IDH1/2突变的AML中，基于venetoclax方案所见的不良结局提示可能存在耐药机制，值得进一步开展功能研究及联合RAS通路抑制剂的临床试验。
尽管本研究内容全面，但未包括纵向突变追踪或药物反应生物标志物验证，这些均为未来研究方向。此外，若能整合功能实验以证实RAS通路的直接激活，并探索其对微小残留病（minimal residual disease，MRD）的影响，将进一步提升研究的转化价值。
结论
这项针对未筛选AML人群的大规模RAS突变分型，界定了RAS突变AML在基因组和临床层面的异质性。结果显示，NRAS与KRAS的突变模式不同，存在明确的共突变网络，并且其预后意义会因基因组背景和治疗方式而变化。这些发现对于在AML风险分层中实施RAS突变检测，以及指导精准RAS靶向治疗的开发，均具有直接现实意义。未来，RAS突变的动态监测及联合治疗策略有望改善这一重要AML亚群的临床结局。
资金来源与ClinicalTrials.gov
本研究获得机构及国家级癌症研究基金资助，具体信息见原始发表文献。未报告特定的ClinicalTrials.gov注册号。
参考文献
1. Rodríguez-Arbolí E, et al. Genomic and clinical landscape of RAS mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2026 Oct 16; PMID: 42886676.
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