研究亮点
- 抗程序性死亡受体1抗体（Anti-PD-1 antibody）治疗以及在CD8+ T细胞中特异性删除Pdcd1，均会加重小鼠模型中的压力负荷诱导性心脏重构和心力衰竭（HF）。
- 在PD-1抑制条件下，心肌中CXCR3+ CD8+ T细胞浸润增加，进而通过granzyme B和perforin介导心肌细胞线粒体复合体I功能障碍。
- 心脏成纤维细胞来源的趋化因子CXCL9和CXCL10介导CXCR3+ CD8+ T细胞的趋化，从而在压力负荷状态下放大心肌损伤。
- 通过药理学或遗传学方式靶向CXCL9/CXCL10-CXCR3轴或granzyme B，可挽救心功能，提示其可作为抗PD-1相关心脏毒性的潜在治疗策略。
研究背景
靶向程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death 1, PD-1）的免疫检查点抑制剂已通过解除机体对肿瘤的细胞毒性T细胞反应而彻底改变了癌症治疗格局。然而，越来越多的临床报告提示，抗PD-1抗体可诱发或加重心力衰竭（HF），尤其是在已有心血管疾病的患者中。尽管存在上述临床关联，抗PD-1抗体所致心脏毒性的潜在机制仍未被充分阐明。鉴于细胞毒性CD8+ T细胞在免疫介导的组织损伤中具有关键作用，阐明其在PD-1抑制背景下对心脏损伤的贡献，对于推进心脏肿瘤学诊疗及制定减轻策略至关重要。
小鼠经横主动脉缩窄术（transverse aortic constriction，TAC）诱导的压力负荷，是研究肥厚性心脏重构和HF的成熟模型。该模型可重现高血压和瓣膜性心脏病患者常见的血流动力学应激状态。本研究旨在解析压力负荷诱导的心脏重构过程中PD-1信号在不同免疫细胞亚群中的作用，重点关注细胞毒性CD8+ T细胞的致病功能及趋化因子介导的免疫细胞募集。
研究设计
本项临床前研究采用多种基因工程小鼠模型及药理学干预，评估PD-1抑制对TAC诱导心脏重构和HF的影响。实验分组包括：
– 野生型小鼠接受抗PD-1抗体治疗，以药理学方式抑制PD-1信号。
– 条件性敲除小鼠：分别在T细胞、髓系细胞或特异性CD8+ T细胞中删除Pdcd1，以区分细胞类型特异性效应。
– 缺失C-X-C基序趋化因子受体3（C-X-C motif chemokine receptor 3，CXCR3）或granzyme B（Gzmb）的敲除小鼠，用于探讨介导免疫细胞趋化和细胞毒性功能的分子通路。
本研究整合了多种先进技术，包括用于免疫表型分析的流式细胞术、用于蛋白表达和定位分析的Western blot和免疫荧光、用于转录组谱分析的bulk RNA测序、体内药理学阻断实验，以及TAC术后全面的心脏功能评估。
主要发现
与对照组相比，给予抗PD-1抗体或在T细胞中、尤其是在CD8+ T细胞中特异性删除Pdcd1，均显著加重TAC诱导的心功能障碍和病理性重构。髓系细胞特异性Pdcd1敲除小鼠未观察到上述效应，提示T细胞，尤其是CD8+亚群，在介导损伤中具有特异性作用。
机制分析显示，PD-1阻断可增加TAC后心肌中CXCR3+ CD8+ T细胞浸润。这些浸润的CD8+ T细胞表现出更高水平的细胞毒性效应分子granzyme B和perforin表达及活性。随后发生的心肌细胞损伤与granzyme B/perforin介导的线粒体呼吸链复合体I受损有关，导致心肌细胞凋亡增加并进一步加重心功能不全。
进一步研究发现，TAC可上调心脏成纤维细胞分泌趋化因子CXCL9和CXCL10，这些趋化因子可招募CXCR3+ CD8+ T细胞进入心肌，从而在PD-1抑制条件下放大免疫介导的损伤。
值得注意的是，无论是遗传性删除还是药理学阻断granzyme B或CXCR3，均可有效逆转抗PD-1抗体治疗或T细胞特异性Pdcd1删除所致的加重性心肌病和HF。这些干预措施可维持心肌细胞线粒体功能并减少凋亡。
专家点评
本研究提供了有力的临床前证据，表明CD8+ T细胞中的PD-1信号是保护心脏免受压力负荷诱导损伤的关键免疫调节检查点。抑制PD-1会释放CXCR3+细胞毒性CD8+ T细胞的浸润及其有害效应功能，从而直接破坏心肌细胞线粒体完整性。
对CXCL9/CXCL10-CXCR3趋化轴作为募集致病性CD8+ T细胞核心机制的阐明，提示了新的潜在治疗靶点。阻断CXCR3或调控granzyme B活性，可能是在保留抗肿瘤疗效的同时减轻免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的有前景策略。
该研究采用多种条件性敲除小鼠模型及药理学试剂，增强了其机制结论的可信度。然而，向人类病理生理过程转化时仍需考虑免疫调控差异以及患者合并症的复杂性。未来有必要在接受抗PD-1治疗的癌症患者队列中，进一步通过临床研究将这些分子通路与生物标志物及心脏结局相关联。
结论
抗PD-1抗体通过促进CXCR3+ CD8+ T细胞募集至心肌，加重压力负荷诱导的心脏损伤；这些细胞进一步通过granzyme B/perforin介导线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡。靶向CXCL9/CXCL10-CXCR3轴或granzyme B，代表一种新的、可行的治疗策略，可用于预防或治疗抗PD-1抗体相关心脏毒性。本研究加深了我们对免疫检查点抑制剂相关HF免疫发病机制的理解，并提示可通过精准策略在不影响癌症免疫治疗疗效的前提下保护心血管健康。
基金资助与临床试验
原始研究由多项基金资助，未报告正在进行的临床试验。未来的临床验证需要在心脏肿瘤学队列中进行谨慎评估。
参考文献
1. Wu MM, Sun Y, Zhang Y, et al. Inhibition of Programmed Cell Death-1 in Cytotoxic CD8+ T Cells Exacerbates Pressure Overload-Induced Cardiac Injury. Circulation. 2026 Sep 1; PMID: 42677471.
2. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune Checkpoint Inhibitor–Related Cardiovascular Toxicity: Recognition, Diagnosis, and Management. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 27;72(25):2338-2351.
3. Neilan TG, Rothenberg ML, Amiri-Kordestani L, et al. Myocarditis Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: An Emerging Clinical Syndrome. Circulation. 2018;138(6):537-550.
4. Francois S, Lionnet A, Nordlinger B. Chemokines in cardio-oncology: Friend or foe? Basic Res Cardiol. 2020;115(5):53.
