亮点
– 周期性库欣综合征 (cCS) 即使在三级中心也经常被误诊或诊断延迟：41% 的患者经历了诊断延迟，43% 的患者治疗延迟。
– 在110名患者中，生化周期显示尿游离皮质醇 (UFC) 峰值中位数为正常上限 (ULN) 的7.4倍，谷值为0.31倍ULN；异位 cCS 产生了最频繁和显著的峰值。
– 影像学漏诊肿瘤的比例为32%，8% 的患者在错误部位接受了不必要的手术；在谷值期间进行双侧岩下窦静脉采样 (BIPSS) 导致了错误分类。
– 实用措施包括重复家庭唾液皮质醇采集，确认生化高皮质醇血症后再进行 BIPSS，计划在活动高峰期间进行 BIPSS/影像学检查，并常规为有自发性肾上腺功能不全风险的患者提供紧急糖皮质激素。
背景
库欣综合征 (CS) 是由慢性糖皮质激素过多引起的临床状态，如未治疗则与显著的发病率和死亡率相关。周期性库欣综合征 (cCS) 是一种生物学和临床上具有挑战性的变异型，其特征是交替出现的高皮质醇血症（峰值）和正常或低皮质醇血症（谷值）。周期可能持续几天到几个月，且常常不规则，导致间歇性的明显临床和生化异常，从而增加了诊断、定位和管理的难度。传统的 CS 诊断和分型途径假设存在持续的生化过多，因此在 cCS 谷值期间应用时容易失败。Nowak 等人（Lancet Diabetes Endocrinol 2025）报告的国际回顾性队列通过汇集来自全球43个内分泌中心的110例特征明确的 cCS 患者，解决了这些诊断和结果差距。
研究设计
这是一项回顾性、多中心观察队列研究，纳入了经确诊的 CS 患者，这些患者至少表现出两次高皮质醇血症峰值和一次自发性正常或低皮质醇血症谷值。数据收集自21个国家的43个专业内分泌中心，时间范围为2023年12月1日至2025年2月2日。记录了临床、生化、影像学、侵入性检查（包括 BIPSS）、治疗、并发症（包括自发性肾上腺功能不全）和结局。主要依赖连续24小时尿游离皮质醇 (UFC) 测量来评估周期性，同时辅以夜间唾液皮质醇和血浆皮质醇测量。队列包括垂体、异位、肾上腺和隐匿性 cCS 亚型，随访中位时间为5.8年（四分位距 2.6–10.5 年）。
关键发现
队列特征
110名患者符合纳入标准。诊断时的中位年龄为44.0岁（四分位距 31.8–58.3），76% 为女性（84/110）。cCS 的病因中，垂体占64%（70/110），异位占23%（25/110），肾上腺占3%（3/110），隐匿性占11%（12/110）。
生化周期模式
连续24小时 UFC 是定义周期性的主要方法。峰值 UFC 的中位数为7.40倍ULN（范围 0.44–299），谷值 UFC 的中位数为0.31倍ULN（范围 0.02–0.98）。记录的峰值中位数为3.0（四分位距 2.0–4.0）。在有详细时间数据的患者中，86%（55/64）的周期间隔不规则。异位 cCS 表现为最频繁和显著的峰值，这与非垂体来源的 ACTH 引起的突然或高幅度高皮质醇血症一致。
临床表现和并发症
对于81%（87/108）的患者，皮质醇过多的症状和体征在峰值期间恶化，在谷值期间改善，这说明了动态的临床过程。值得注意的是，28%（31/110）的患者至少经历过一次自发性肾上腺功能不全，这可能是由于 HPA 轴在谷值期间或术后/药物治疗后的过度抑制所致。
诊断和管理陷阱
影像学未能检测到肿瘤的比例为32%（35/110），8%（9/110）的患者因错误分类而在错误解剖部位接受了不必要的手术。BIPSS——区分垂体和异位 ACTH 来源的金标准——在14名患者（18% 的 BIPSS 手术）中于生化谷值期间进行，导致错误定位或假阴性。41%（45/110）的患者诊断延迟，43%（47/110）的患者治疗延迟，这突显了系统和疾病驱动的护理障碍。观察期间的死亡率为3%（3/110）。
治疗结局
经过中位5.8年的随访，50%（55/110）的患者实现了完全生化手术缓解，6%（7/110）的患者经历了自发缓解，20%（22/110）的患者得到了药物控制，5%（6/110）的患者部分缓解，10%（11/110）的患者未得到控制，8%（9/110）的患者失访。结局因病因和诊断及时性而异。
临床意义和实用建议
Nowak 等人的队列研究为评估疑似 CS 和管理确诊 cCS 的临床医生提供了可操作的教训。
1) 预期并测试周期性——建立样本系列
由于单点检测在谷值期间可能导致假阴性，因此当怀疑 cCS 时，临床医生应获取连续的生化测量。在几周到几个月的时间内重复夜间唾液皮质醇、连续24小时 UFC 和过夜地塞米松抑制试验可以提高敏感性。应提供家庭采集套件用于夜间唾液皮质醇，并指导患者采集时间和方法以捕捉峰值。记录模式——而不是单一异常值——支持诊断并避免误诊。
2) 将侵入性定位安排在生化峰值期间
BIPSS 和靶向影像学应在生化高皮质醇血症明确存在时安排。在生化谷值期间进行 BIPSS 可能导致中央与外周 ACTH 梯度假阴性和错误分类，进而引发错误部位手术。实际上，应在计划 BIPSS 前几天确认高皮质醇血症（例如，升高的 UFC 或唾液皮质醇与峰值一致）。
3) 解读影像学时考虑周期性
阴性或模棱两可的影像学结果很常见。对于隐匿性 ACTH 来源或影像学漏诊的病变，应在生化峰值期间重复影像学检查，使用专用的薄层垂体 MRI 协议，以及全身断层或功能性影像学（针对异位来源）。建议进行多学科会诊（内分泌科、神经放射科、内分泌外科、核医学）。
4) 准备应对肾上腺功能不全并提供安全计划
鉴于近三分之一的患者出现自发性肾上腺功能不全，临床医生应告知患者肾上腺危象的迹象，提供紧急类固醇计划，并考虑开具氢化可的松紧急包。患者应携带类固醇警示信息，并接受何时升级护理的培训。
5) 避免过早手术
鉴于报告的不必要手术风险，手术决策应基于在生化活性条件下进行的协调一致的生化、影像学和/或侵入性检查，并最好在多学科团队背景下进行。当诊断不确定性持续存在时，应考虑密切监测和连续检测，而不是立即进行不可逆手术。
专家评论和背景
诊断库欣综合征的指南强调，在尝试定位之前应通过多次、一致的生化评估来确定高皮质醇血症（Nieman 等人，Endocrine Society Clinical Practice Guideline，2008）。Nowak 等人的队列研究强化并扩展了这些原则至 cCS：cCS 的间歇性性质放大了单次检测指导重大诊断或治疗步骤的陷阱。尽管该队列因转诊至专科中心而丰富（转诊偏倚），但研究表明，即使在专家团队中，如果未明确处理周期性，也会遇到诊断延迟、错误定位和高并发症率。
局限性
研究的回顾性设计使其易受选择和信息偏倚的影响。病例确认发生在专科中心，可能选择更复杂或难治性病例，不能反映社区实践。各中心检测方法的异质性和 ULN 定义的不一致可能引入报告的 ULN 倍数的变异性。最后，周期记录取决于连续检测的密度和质量；周期频率的低估或高估是可能的。
结论
周期性库欣综合征带来了独特的诊断和管理挑战。110名患者的国际队列研究强调了诊断延迟、影像学漏诊、不适当手术和自发性肾上腺功能不全的高发率。实用措施——连续生化检测（包括家庭夜间唾液皮质醇采集套件）、在 BIPSS 或定位程序前确认高皮质醇血症、多学科影像学审查以及积极的肾上腺功能不全安全计划——可以减少不必要的伤害并改善结局。前瞻性、标准化路径和可访问的家庭检测协议值得开发和评估，以优化这种高风险综合征的护理。
资助和试验注册
资助：原报告中未声明。本回顾性队列研究未在 clinicaltrials.gov 注册。
参考文献
1) Nowak E, Zhang Q, Zhang S, et al. Cycle characterisation and clinical complications in patients with cyclic Cushing’s syndrome: insights from an international retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(12):1030-1040. doi:10.1016/S2213-8587(25)00249-9.
2) Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-1540. doi:10.1210/jc.2008-0125.
缩略图提示
一位担心的中年妇女坐在明亮的诊所房间里，手持唾液采集管和说明书；背景中有模糊叠加的垂体 MRI 和肾上腺 CT 扫描图像，以及打印的24小时尿游离皮质醇图，采用写实摄影风格，柔和的临床照明。
