亮点
– 胚系 CTNNA1 截短变异通过无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 导致 αE-连环蛋白丢失，并与弥漫型胃癌 (DGC) 和小叶乳腺癌 (LBC) 强烈相关。
– 截短变异使胃癌 (GC) 风险增加约 7 倍，而 CDH1 截短携带者的风险增加约 38 倍。
– CTNNA1 截短变异携带者患弥漫型胃癌的风险是非截短变异携带者的约 8 倍；斑点状营养不良模式 2 与非截短变异相关。
– ‘Porto’ 简化转诊标准在不降低 2020 年 HDGC 标准性能的情况下，提高了 9% 的 CTNNA1 携带者检出率。
背景：临床背景和未满足的需求
遗传性弥漫型胃癌 (HDGC) 最常与胚系 CDH1 改变有关；然而，一些早发或聚集性弥漫型胃癌家族缺乏 CDH1 变异。CTNNA1——编码 αE-连环蛋白，一种与 E-钙粘蛋白相互作用的核心黏附连接蛋白——已被确定为候选 HDGC 基因。此前的数据仅限于小系列和病例报告，关于变异类型致病性、功能丧失机制、年龄特异性风险、共存疾病如小叶乳腺癌 (LBC) 以及如何最佳识别携带者以进行监测和预防仍存在不确定性。
研究设计和方法
这项多机构研究结合了来自 1,308 名属于 351 个 CTNNA1 变异携带者家庭和 37,428 名非携带者对照（欧洲和美洲血统）的临床、分子和人群水平数据，整合了基因型-表型分析和功能试验。
关键要素：
- 遗传分类将 CTNNA1 变异分为截短型和非截短型。
- 多变量逻辑回归估计了基因型-表型关联和癌症风险，与非携带者对照和已发表的 CDH1 风险数据进行了比较。
- 功能验证使用 CRISPR/Cas9 在胃癌细胞系中敲除 CTNNA1 和人源化果蝇模型，测试截短型和非截短型转录本的功能，并探究其机制（无义介导的衰变，NMD）。
- 通过比较现有 2020 年 HDGC 指南性能与简化转诊算法（‘Porto’ 标准），评估检测标准的临床效用。
主要发现
基因型-表型关系和癌症风险
该研究提供了强有力的证据，证明 CTNNA1 截短变异是主要的致病类别。与 CTNNA1 非截短携带者相比，截短携带者的弥漫型胃癌风险高出约 8 倍。相对于一般（非携带者）人群的相对风险显著，但低于 CDH1 截短变异：CTNNA1 截短携带者的胃癌风险比非携带者高约 7 倍，而 CDH1 截短携带者的风险增加明显更高（约 38 倍）。对于小叶乳腺癌 (LBC)，CTNNA1 截短变异携带者也表现出较高的发病率；CTNNA1 截短变异携带者的风险低于 CDH1 致病/可能致病 (P/LP) 携带者（直接比较时约为 8 倍），但在多个家族中仍然具有临床意义，包括一些不符合经典 HDGC 检测标准的家族。
从实际角度来看，这些数据支持将 CTNNA1 分类为中等外显率 HDGC 基因：截短变异携带者患弥漫型胃癌和小叶乳腺癌的终身风险显著升高，但不如 CDH1 截短变异携带者严重。
机制：无义介导的衰变和 αE-连环蛋白丢失
多条功能证据表明，CTNNA1 截短转录本被无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 靶向，导致胃组织中 αE-连环蛋白表达减少。截短变异携带者的弥漫型胃癌中 αE-连环蛋白蛋白丢失。在 CTNNA1 缺失的人源化果蝇模型和 CRISPR 敲除胃细胞模型中，截短转录本无效，而非截短变异保留部分活性。这些观察结果支持 NMD 介导的单倍体不足是截短 CTNNA1 等位基因的主要致病机制。
临床检测和 ‘Porto’ 标准
作者提出了简化 CTNNA1 检测标准（‘Porto’ 标准），相对于 2020 年 HDGC 临床指南，增加了 9% 的 CTNNA1 携带者家庭检出率，而不会影响测试性能。这表明适度简化或重新加权转诊触发因素可以提高 CTNNA1 的诊断收益，同时保持临床人群中的特异性。
非截短变异和表型相关性
非截短 CTNNA1 变异与弥漫型胃癌的关联较低，但与眼部表型，特别是斑点状营养不良模式 2 正相关，尤其是在位于 αE-连环蛋白 M 片段时。这种基因型-表型信号强调了变异类型对临床预期和咨询的重要性。
专家评论：解释和临床意义
这些发现对遗传咨询、监测计划和预防策略有直接的转化后果。
首先，变异解释：该研究加强了将截短 CTNNA1 变异归类为 HDGC 致病性的证据，记录了功能丧失和流行病学疾病关联。对于非截短变异，较低的外显率和不同的非胃部关联需要谨慎解释，尽可能提供分隔或功能数据以支持临床行动。
其次，监测和风险降低：CTNNA1 截短携带者应被视为弥漫型胃癌和小叶乳腺癌的高风险人群，但绝对风险低于 CDH1 携带者。这论证了差异化管理：虽然由于极高的弥漫型胃癌终身风险和内镜检测的困难，许多 CDH1 截短携带者通常推荐预防性全胃切除术，但对于 CTNNA1 截短携带者，采取更灵活的方法可能是合理的。共享决策至关重要，结合年龄、家族史（受影响亲属的数量和年龄）、变异类型和高质量内镜监测的地方专长，最好使用 HDGC 重点协议。
对于乳腺癌风险，CTNNA1 截短携带者应被告知小叶乳腺癌风险增加，并提供符合中等外显率基因管理的增强乳腺监测计划（例如，个体化的 MRI 加乳房 X 线摄影，并根据家族史和个人偏好考虑风险降低选项）。
第三，检测策略：实施 Porto 标准可以适度增加在家族中检测到致病性 CTNNA1 变异的数量，同时简化转诊路径。支持将 CTNNA1 整合到多基因面板中用于遗传性胃癌或早发性弥漫型胃癌检测，并提供明确的变异类型解释指导。
局限性和剩余问题
尽管研究规模较大且功能整合，但仍有一些局限性需要考虑。基于诊所的队列固有的选择偏倚可能导致外显率估计过高。生成年龄特异性累积风险的纵向随访将非常重要。研究人群主要来自欧洲和美洲；风险估计可能不适用于其他人群。最后，精确的年龄特异性外显率估计值和修饰基因或环境因素的影响仍然是开放的问题。
临床医生的实用建议
- 向弥漫型胃癌聚集或早发性 DGC 家族提供 CTNNA1 检测（通常作为多基因面板的一部分），使用 Porto 标准作为复杂规则的有效替代方案。
- 将 CTNNA1 截短变异视为具有临床意义：讨论弥漫型胃癌和小叶乳腺癌风险增加，并提供个性化的监测（HDGC 专家内镜）和乳腺筛查（MRI ± 乳房 X 线摄影）计划。
- 在推荐预防性全胃切除术之前谨慎行事；基于家族史、患者价值观和新兴风险估计做出决定；在手术延迟时考虑强化内镜监测。
- 保守解释 CTNNA1 非截短变异；尽可能寻求分隔、人群频率和功能数据，并在相关时监测非胃部表型，如斑点状营养不良模式 2。
结论和未来方向
这项全面的临床和机制研究表明，CTNNA1 截短变异是遗传性弥漫型胃癌谱系的真实贡献者，通过 NMD 介导的 αE-连环蛋白丢失，导致中等但具有临床相关性的胃癌和小叶乳腺癌风险增加。结果支持将 CTNNA1 纳入诊断面板，并支持与 CDH1 携带者不同的个性化监测算法。前瞻性队列、更丰富的祖先多样性以及年龄特异性外显率数据将进一步完善风险分层并指导管理选择，包括预防性手术的作用。
资金来源和 clinicaltrials.gov
资金来源和试验注册详情请参见原始出版物：Lobo S 等，Gut. 2025。请参阅引用的文章以获取完整的致谢和声明。
参考文献
1. Lobo S, Dias A, Pedro AM, et al. Hereditary diffuse gastric cancer spectrum associated with germline CTNNA1 loss of function revealed by clinical and molecular data from 351 carrier families and over 37 000 non-carrier controls. Gut. 2025 Sep 25:gutjnl-2024-334601. doi:10.1136/gutjnl-2024-334601. Epub ahead of print. PMID: 40998418.
2. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998;392(6674):402–405.
（关于遗传性弥漫型胃癌和 CDH1 管理的更多指南细节，临床医生应查阅最新的 IGCLC 指导文件和当地专家中心。）
