亮点
OSA与PD的强关联性
在一项涉及超过1100万名退伍军人的纵向研究中，被诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患者与没有该睡眠障碍的人相比，发生新发帕金森病（PD）的风险显著更高。
早期CPAP的神经保护潜力
当在OSA病程早期开始持续气道正压通气（CPAP）治疗时，与PD的累积发病率显著降低相关，表明存在临床干预的机会窗口。
性别特异性风险幅度
尽管OSA在队列中增加了PD的风险，但这种关联的幅度在女性退伍军人中尤为显著，突显了需要进行性别敏感的筛查和治疗方案。
引言：睡眠与神经退行性的交叉点
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）不仅被越来越多地认识为一种呼吸系统疾病，而且是一种对大脑健康有深远影响的全身性疾病。OSA的特点是在睡眠期间反复出现上呼吸道塌陷，导致间歇性缺氧、睡眠片段化和胸内压力波动。尽管其与心血管疾病和代谢综合征的联系已得到充分证实，但其在神经退行性疾病——特别是帕金森病（PD）中的作用一直是激烈争论和数据冲突的主题。帕金森病是全球第二大常见的神经退行性疾病，特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丧失。越来越多的证据表明，睡眠障碍不仅是PD的共病症状，还可能在其运动症状出现前数年就存在，潜在地作为前驱驱动因素。尼尔森等人发表在《JAMA神经学》上的新研究提供了迄今为止最有力的证据，揭示了OSA与PD之间的时间关系，以及治疗对这一过程的影响。
研究设计：基于EHR的大规模退伍军人队列
为了克服先前较小规模研究的局限性，研究人员利用美国退伍军人事务部（VA）卫生系统的电子健康记录（EHR）进行了回顾性队列研究。研究时间跨度超过二十年，从1999年1月1日至2022年12月30日。
人群和方法
在筛选了超过1370万名退伍军人后，最终分析包括11,310,411名个体。平均年龄为60.5岁，随访平均近五年。研究人员排除了在OSA暴露时已有PD诊断的患者，以确保时间序列的清晰性。通过管理ICD代码识别OSA，而CPAP使用数据则从EHR内的半结构化医疗访谈字段中精心提取。
统计严谨性
本研究的一个优势在于其对混杂因素的处理方法。主要结果——PD的累积发病率——在调整死亡竞争风险后计算得出。模型平衡了年龄、种族、性别和吸烟状况，并进一步调整了可能影响神经学结果的身体质量指数（BMI）、血管合并症（如高血压和糖尿病）、精神疾病和相关药物。
关键发现：量化OSA与PD的关联
在155万名被诊断为OSA的退伍军人中，数据显示新发帕金森病的风险明显且具有统计学意义的增加。
发病率
与无OSA的退伍军人相比，OSA退伍军人在诊断后六年内每1000人额外出现了1.61例PD（95% CI, 1.13-2.09）。这一发现表明，即使在考虑了通常与睡眠呼吸障碍相关的各种合并症后，OSA仍是PD的独立危险因素。
性别差异
研究的一个有趣发现是风险的性别特异性差异。尽管大多数退伍军人队列为男性，但与OSA相关的PD相对风险在女性退伍军人中显著更高。这一观察结果与越来越多的文献一致，这些文献表明女性可能更容易受到睡眠片段化的神经学后果的影响，或者OSA在女性中的病理生理表现对神经退行性的风险不同。
早期CPAP治疗的保护作用
尼尔森等人研究中最具临床行动力的发现是CPAP治疗的影响。CPAP是治疗OSA的金标准，通过提供气道的气动支撑来防止塌陷。研究人员发现，当在疾病早期开始CPAP治疗时，PD的累积发病率显著降低。这表明OSA引发的病理机制——如氧化应激、神经炎症和废物清除受损——如果及时纠正呼吸紊乱，可能是可逆的或至少可以减轻的。CPAP治疗组病例数量的减少突出了一种潜在的范式转变：治疗OSA不仅可以改善生活质量并促进心血管健康，还可以作为一种神经保护策略。
专家评论：生物学合理性及机制见解
为什么像OSA这样的呼吸系统疾病会导致帕金森病？已经提出了几种生物机制来解释这一联系。
淋巴系统与蛋白质清除
在深度睡眠期间，大脑的淋巴系统——一个宏观废物清除途径——最为活跃，冲走代谢副产物如α-突触核蛋白。OSA严重扰乱了睡眠结构，尤其是慢波睡眠。据假设，OSA引起的睡眠片段化损害了这一清除机制，导致有毒蛋白质聚集物的积累，这是PD的标志。
间歇性缺氧与氧化应激
反复的氧气脱饱和随后再氧合（间歇性缺氧）是氧化应激的强大触发器。黑质中的多巴胺能神经元由于其高代谢需求和独特的生理结构，已知特别容易受到氧化损伤。OSA引起的慢性炎症状态可能会加速这些敏感神经元的退化。
血脑屏障完整性
慢性睡眠呼吸暂停已被证明会损害血脑屏障（BBB）的完整性。渗漏的BBB允许外周炎症细胞因子和毒素进入中枢神经系统，进一步推动神经炎症过程，从而导致多巴胺能细胞死亡。
研究局限性和考虑事项
虽然研究规模前所未有，但仍需承认某些局限性。作为基于EHR的回顾性研究，它依赖于管理编码的准确性。此外，CPAP依从性在受控环境外难以准确跟踪；研究依赖于医疗访谈数据，这可能受到回忆偏差的影响。此外，尽管退伍军人群体多样化，但主要是男性，且可能有更高的其他风险因素，如创伤性脑损伤或有毒暴露，这些因素可能与OSA以复杂的方式相互作用。
结论：预防神经学的新前沿
尼尔森等人的研究代表了我们对睡眠与神经退行性关系理解的重大进展。通过证明OSA是帕金森病的可改变危险因素，这项研究为临床医生提供了明确的指导。
对于初级保健医生和睡眠专家而言，研究结果强调了早期筛查和积极管理OSA的重要性。对于神经科医生来说，评估睡眠质量和呼吸健康应该是神经系统检查的标准组成部分，特别是在表现出早期PD迹象或高风险特征的患者中。确保长期CPAP依从性的有效协议最终可能被视为老年人群脑健康维护的基石。
