引言：阿尔茨海默病管理的新局面
随着抗淀粉样蛋白单克隆抗体（mAbs）如仑卡奈单抗和多那奈单抗的出现，阿尔茨海默病（AD）的治疗领域经历了巨大的变革。这些疗法旨在清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，已显示出减缓轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆患者认知衰退的能力。然而，这一临床进展伴随着重要的安全性考虑，特别是与淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），包括水肿（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。
临床上的一个关键挑战是抗淀粉样蛋白mAbs与改变凝血功能的药物之间的潜在相互作用。专家共识和当前的临床指南通常建议不要将这些mAbs与抗凝血剂联合使用，或使用溶栓药物，因为存在较高的灾难性颅内出血风险。随着这些认知疗法进入更广泛的临床应用，了解认知障碍患者发展出新的抗凝血需求的频率对于长期治疗计划和共同决策至关重要。
研究设计与方法
为了应对这一临床不确定性，Parks等人在《神经病学》杂志上发表了一项研究，利用了2010年至2020年期间健康与退休研究中65岁及以上的成年人的纵向队列数据。研究人员将这些数据与医疗保险索赔记录关联起来，以跟踪随时间的临床结果。研究人群包括12,373名参与者，平均年龄为73岁，其中59%为女性。重要的是，所有纳入的参与者在观察期开始时均无抗凝血剂使用的既往指征。
认知状态被分为三组：正常认知、MCI或痴呆。研究团队采用了Fine-Gray生存模型，该模型专门设计用于考虑死亡的竞争风险——这是老年人口中的一个关键因素。主要目标是估计五种主要心血管条件在一年内的发病率，这些条件通常需要使用抗凝血剂或溶栓药物：房颤（AF）、深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、急性心肌梗死（AMI）和缺血性卒中。
主要发现：新指征的累积风险
研究结果揭示了认知障碍患者的心血管脆弱性。仅在一年的随访期内，相当一部分队列出现了通常需要血液稀释药物的指征。
MCI患者的发病率
对于MCI患者——目前抗淀粉样蛋白疗法的主要目标人群——任何新指征的1年风险为5.7%。具体事件的分布如下：
- 房颤：1.7%
- 缺血性卒中：2.0%
- 深静脉血栓形成：1.2%
- 急性心肌梗死：1.2%
- 肺栓塞：0.4%
痴呆患者的发病率
痴呆组的风险更高，任何新指征的1年累积发病率为6.7%。事件的分布如下：
- 房颤：1.7%
- 缺血性卒中：2.4%
- 深静脉血栓形成：1.8%
- 急性心肌梗死：1.0%
- 肺栓塞：0.3%
这些数据显示，大约每15名认知障碍患者中就有1人在认知评估后的十二个月内会发展出需要抗凝血或溶栓治疗的条件。考虑到抗淀粉样蛋白mAbs所需的多年治疗期，这一比率非常高。
专家评论：权衡利弊
这些患者出血风险增加的生物学合理性已经得到充分证实。抗淀粉样蛋白mAbs通过从脑实质中去除淀粉样蛋白发挥作用，但它们也与沉积在脑血管壁上的淀粉样蛋白（脑淀粉样血管病，CAA）相互作用。这一过程可能削弱血管完整性。当引入抗凝血剂或溶栓药物（如急性卒中的tPA）时，发生重大脑实质内出血的风险显著增加。
从临床角度来看，这些发现引入了一个复杂的“预后悖论”。医生今天可能会让患者开始使用抗淀粉样蛋白mAb，但在六个月后，患者可能发展出新发房颤。此时，医生和患者面临一个艰难的选择：继续使用mAb并面临重大脑出血的风险，或者停用mAb并可能失去认知益处，同时面对房颤的栓塞风险。
此外，高卒中发病率（2.0%至2.4%）尤其令人担忧。如果正在使用抗淀粉样蛋白mAb的患者因急性缺血性卒中到达急诊科，他们可能因mAb状态而无法接受挽救生命的溶栓治疗，从而导致卒中的功能结局更差。
临床意义与共同决策
这些发现强调，抗淀粉样蛋白治疗的适应证不是静态的，而是动态的。研究表明，临床医生必须将心血管风险分层纳入其神经学检查。CHADS-VASc评分高或其他心血管虚弱标志物的患者可能不是抗淀粉样蛋白mAbs的良好候选者，即使他们符合药物的认知和生物标志物标准。
共同决策现在必须包括关于“未来需要抗凝血的风险”的讨论。家庭需要了解，开始使用这些药物可能会限制他们在不久的将来治疗其他常见老年疾病（如房颤或卒中）的选择。
结论与未来方向
Parks等人的研究提供了重要的现实世界数据，弥合了控制性临床试验和老年实践之间的差距。虽然抗淀粉样蛋白单克隆抗体为减缓阿尔茨海默病的进展带来了希望，但其安全性与患者的整体心血管健康密切相关。每年5.7%至6.7%的发展出新的抗凝血或溶栓指征的风险是一个重要因素，必须与mAb治疗的适度认知益处进行权衡。
未来的研究应集中在验证这些发现是否适用于特定的仑卡奈单抗或多那奈单抗合格人群，并调查某些生物标志物是否可以预测哪些患者同时面临认知衰退和心血管事件的最高风险。目前，警惕性和主动的心血管管理仍然是安全神经治疗实践的基石。
参考文献
1. Parks AL, Lykken JM, Rieu-Werden ML, 等. 认知障碍患者新的抗凝血剂和溶栓药物使用指征的风险：对抗淀粉样蛋白治疗的影响. 神经病学. 2026;106(2):e214489.
2. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, 等. 早期阿尔茨海默病的仑卡奈单抗. 新英格兰医学杂志. 2023;388(1):9-21.
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