要点
III期CIFFREO试验评估了Fordadistrogene Movaparvovec，这是一种基于AAV9的微型抗肌萎缩蛋白基因疗法，在122名可行走的杜氏肌营养不良（DMD）男孩中进行。
该研究未能达到其主要终点，治疗组和安慰剂组从基线到第52周的North Star Ambulatory Assessment (NSAA)总评分变化无统计学显著差异（p=0.91）。
安全性问题突出，治疗组中有32%的参与者发生严重不良事件，而安慰剂组为14%。
根据这些结果，研究赞助方（辉瑞公司）已终止对Fordadistrogene Movaparvovec的进一步临床开发，这标志着DMD基因治疗领域的一个重大挫折。
杜氏肌营养不良治疗的发展趋势
杜氏肌营养不良（DMD）是一种毁灭性的X连锁隐性神经肌肉疾病，其特征是功能性抗肌萎缩蛋白的缺失，这种蛋白质对于维持肌纤维完整性至关重要。该病影响大约每3,500至5,000名男性新生儿中的1人，导致进行性肌肉萎缩、青少年早期丧失行走能力，并因呼吸或心脏衰竭而过早死亡。几十年来，标准治疗仅限于糖皮质激素疗法，虽然有效减缓疾病进展，但伴有严重的全身副作用。
基因治疗的出现代表了一种范式转变。由于DMD是由单个基因（DMD）突变引起的，因此它是基因替代的理想候选者。然而，全长抗肌萎缩蛋白基因的大小超过了腺相关病毒（AAV）载体的包装能力。这需要使用“微型抗肌萎缩蛋白”——截短但仍具有功能的蛋白质版本。Fordadistrogene Movaparvovec被开发为一种rAAV9载体，旨在递送此类转基因，目标是将严重的DMD表型转化为较轻的贝克尔样肌营养不良表型。
CIFFREO研究设计：严格的III期评估
CIFFREO试验是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期研究，在全球45个地点进行。该试验旨在提供关于Fordadistrogene Movaparvovec安全性和有效性的决定性证据，此前已有令人鼓舞但处于早期阶段的数据。该研究招募了122名4至7岁的可行走男性参与者，确诊为DMD。
参与者以2:1的比例随机分配到两个队列。队列1在第1天接受静脉输注Fordadistrogene Movaparvovec（2 x 10^14 病毒基因组 [vg]/kg），12个月后接受安慰剂。队列2在第1天接受安慰剂，计划在12个月后接受活性基因治疗。这种交叉设计旨在最终向所有参与者提供治疗，同时保持一个严格的安慰剂对照期，用于主要分析。
主要疗效终点是从基线到第52周的North Star Ambulatory Assessment (NSAA)总评分变化。NSAA是一个包含17项的量表，用于评估DMD可行走儿童的功能运动能力，得分越高表示功能越好。次要终点包括10米跑/走时间、从地面起身时间和各种安全性参数。
疗效结果：令人失望的缺乏分离
主要分析包括64名接受Fordadistrogene Movaparvovec治疗的参与者和28名完成52周随访的安慰剂组参与者。研究开始时，两组匹配良好；平均年龄约为6.4岁，基线NSAA评分为22.5和23.5，分别对应治疗组和安慰剂组。
在第52周时，结果令人沮丧。治疗组NSAA总评分从基线的最小二乘（LS）平均变化为1.46（标准误0.43），安慰剂组为1.37（标准误0.65）。治疗差异仅为0.09（95%置信区间-1.46至1.64），p值为0.91。这表明在一年的时间框架内，基因治疗在标准护理（糖皮质激素）修改的自然病程中未提供可检测的功能益处。
次要功能结果与主要结果一致，未能显示治疗组和安慰剂组之间的显著差异。虽然基因表达数据（微型抗肌萎缩蛋白水平）不是本报告的重点，但缺乏临床转化表明要么蛋白质产生不足，要么分布不充分，或者微型抗肌萎缩蛋白构建体本身在这一患者群体中无法稳定肌纤维。
安全性概况和不良事件分析
在系统性AAV基因治疗中，特别是在高剂量下，安全性仍然是最重要的关注点。在CIFFREO试验中，治疗组中几乎所有的参与者都发生了不良事件（AEs），占99%，而安慰剂组为77%。最常见的AEs包括呕吐（76%）、发热（62%）和食欲下降（33%）。
更令人担忧的是严重不良事件（SAEs）的发生率。32%（25/79）的基因治疗组参与者经历了SAE，而安慰剂组为14%。与治疗相关的显著SAE包括免疫介导的反应，如心肌炎和急性肾损伤，这些在其他AAV9试验中也有观察到。尽管本研究中没有死亡病例，但高SAE率加上缺乏疗效，形成了负面的风险效益比。
专家评论：失败的背景
Fordadistrogene Movaparvovec在III期试验中的失败突显了将基因治疗从早期生物前景转化为临床疗效的巨大挑战。可能导致这些结果的因素有多个。首先，DMD试验中的“安慰剂”组通常表现得比历史自然病程数据所显示的要好，这可能是因为优化了糖皮质激素管理和“试验效应”，即参与者接受了密集的专业护理。这使得证明优越性的门槛更高。
其次，本试验中使用的特定微型抗肌萎缩蛋白构建体可能不具备完全替代缺失的全长抗肌萎缩蛋白所需的所有功能域。与基于不同临床数据获得加速批准的Delandistrogene Moxeparvovec（Elevidys）不同，Fordadistrogene Movaparvovec构建体未能在这一更大、更多样化的队列中显示出对NSAA量表的有意义影响。
第三，干预时机至关重要。尽管该研究针对4至7岁的男孩，但在这个年龄段，可能已经发生了显著的肌肉纤维化，限制了基因治疗恢复功能的潜力。然而，鉴于安慰剂组也相对稳定，缺乏分离仍然是主要问题。
结论和未来方向
CIFFREO试验的结果对DMD社区来说是一个重大打击。赞助方决定终止Fordadistrogene Movaparvovec的开发，突显了晚期临床试验的严格和残酷现实。对于临床医生而言，这些发现提醒我们，生物标志物成功（蛋白质表达）并不总是等同于功能成功。
尽管遭遇了这一挫折，寻找有效的DMD治疗方法的努力仍在继续。其他基因治疗产品、外显子跳跃剂和下一代抗炎药物仍在研究中。从CIFFREO中学到的经验教训——关于载体剂量、免疫管理及终点选择——将对未来试验的设计具有宝贵价值。目前，重点仍在于优化现有疗法，同时等待新一代基因干预措施的到来。
资金和临床试验信息
本研究由辉瑞公司资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04281485。该研究目前被列为活跃但不招募，因为该药物的主要开发项目已被终止。
参考文献
1. Muntoni F, Nascimento A, Shin J, 等. 可行走的杜氏肌营养不良患者中Fordadistrogene Movaparvovec的安全性和有效性（CIFFREO）：一项III期、双盲、随机、安慰剂对照研究。Lancet Neurol. 2026;25(3):245-255. doi:10.1016/S1474-4422(26)00036-0.
2. Mendell JR, Campbell K, Rodino-Klapac L, 等. 杜氏肌营养不良的基因治疗。Arch Neurol. 2010;67(2):202-207.
3. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, 等. 杜氏肌营养不良的诊断和管理，第一部分：诊断、神经肌肉、康复、内分泌和胃肠及营养管理。Lancet Neurol. 2018;17(3):251-267.
