亮点
1. 识别出三种不同的儿童慢性移植物抗宿主病（cGvHD）生物亚型：每种亚型具有独特的免疫细胞和分子特征。
2. cGvHD-1亚型与效应记忆T细胞、细胞毒性自然杀伤细胞和早期前体B细胞相关；cGvHD-2亚型富含磷脂酰胆碱、细胞因子和浆细胞；cGvHD-3亚型以初始CD4+ T细胞和调节性T细胞为主，并可检测到T细胞受体切除环（TRECs）。
3. 临床关联显示，不同亚型与既往治疗、移植特征和疾病表现有特定关联，提示个性化治疗策略的可能性。
4. 在一个独立的代谢组学儿科队列中的部分复制突显了其稳健性和基于生物标志物的诊断潜力。
研究背景
慢性移植物抗宿主病（cGvHD）是移植后的重要并发症，限制了造血细胞移植（HCT）的成功，尤其是在儿科患者中。cGvHD发生在供者免疫细胞攻击受者组织时，导致多器官受累和发病率及死亡率增加。尽管取得了进展，cGvHD仍然是一个生物学谜团，通常被当作单一实体进行治疗，这使得靶向治疗的开发变得复杂。
了解cGvHD内的生物学异质性可以提高诊断精度，预测临床轨迹，并允许定制的免疫调节疗法。先前的研究表明存在免疫失调，但缺乏全面的儿科队列或整合的生物表型分析。美国脑和白血病流行病学（ABLE）网络提供了一个宝贵的资源，拥有全球最大的儿科cGvHD队列，使复杂的探索性分析得以进行，以检测生物上不同的亚型。
研究设计
该研究利用了两个ABLE研究（ABLE 1.0和2.0）的免疫表型和分子数据，包括51名患有cGvHD的儿科患者和158名未患病者。研究方法包括高维免疫谱型分析，涵盖T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞亚群，以及代谢组学数据。
为了验证发现，使用了在儿童肿瘤学组（COG）ASCT0031试验中注册的一个独立儿科队列的代谢组学数据（33名cGvHD患者，39名对照）。关键的临床和移植变量，包括血清疗法、供者来源、预处理方案和既往急性GvHD史，被检查以确定与已识别的cGvHD亚型的关联。
评估的结局包括免疫细胞亚群分布、代谢组学特征、cGvHD发病时间、器官受累情况，以及与先前描述的诊断生物标志物的重叠。
主要发现
该研究确定了三种生物上不同的儿童cGvHD亚型，每种亚型具有特征性的免疫和分子特征：
cGvHD-1亚型
- 以效应记忆T细胞（TEM）、细胞毒性自然杀伤细胞和早期前体B细胞为主。
这种亚型显著与既往血清疗法暴露相关，主要是抗胸腺细胞球蛋白（ATG），表明免疫调节作用影响疾病生物学。
cGvHD-2亚型
- 以升高磷脂酰胆碱代谢物、细胞因子谱和浆细胞为主。
这种亚型在临床上与肝脏受累相关，并且更常见于新发cGvHD表现（无先前急性GVHD的cGvHD）。
cGvHD-3亚型
- 以较高数量的初始CD4+ T细胞（TN）和初始调节性T细胞（Tregs）为特征，发病较晚，并且可测量T细胞受体切除环（TRECs），表明近期胸腺移行。
特征包括与外周血干细胞作为移植物来源、全身照射（TBI）预处理和无既往急性GvHD相关。
这些亚型总体上没有按特定器官受累强烈聚类，强调了不同生物变异体临床表现的复杂性。然而，一些明确的临床病理关联出现，如cGvHD-2与肝脏受累的关联。
将每个亚型与非cGvHD对照进行比较，突显了一组先前在cGvHD诊断分类器中建立的共享生物标志物，确认了整个疾病谱系中免疫激活途径的相关性。
使用独立的COG ASCT0031队列的代谢组学数据的部分复制强化了这些亚型的生物学有效性，表明它们在临床分层和生物标志物开发中的潜在效用。
专家评论
在儿童cGvHD中识别出离散的生物亚型挑战了这一复杂免疫并发症的一刀切模型。通过剖析免疫细胞网络和代谢谱型，Ng等人开辟了cGvHD管理中的精准医学方法。
cGvHD-1亚型与ATG暴露的关联证实了先前对血清疗法对免疫重建影响的见解，而cGvHD-3亚型的免疫表型特征表明增强的胸腺功能和独特的耐受机制。
观察到器官受累与生物亚型之间的关系不紧密，邀请进一步的机制探索，并强调了需要超越临床表型的多参数诊断。
局限性包括儿科cGvHD队列相对较小的规模和观察性设计，这需要前瞻性试验来评估特定亚型的治疗干预措施。
未来的研究应整合转录组学、蛋白质组学和纵向临床数据，以完善亚型定义并将其与结果和治疗反应性联系起来。
结论
本研究表明至少存在三种生物上不同的儿童cGvHD亚型，这些亚型具有独特的免疫和代谢特征，并与移植变量和临床表型有不同的关联。这些发现有望提高诊断准确性并实施亚型定向治疗，减少儿科造血细胞移植后的发病率并提高生存率。
临床医生和研究人员在制定治疗方案和临床试验时应考虑cGvHD的生物学异质性。免疫表型和代谢组学的整合可能成为这种具有挑战性疾病的个性化管理策略的基石。
资金和支持
这项研究得到了ABLE网络及其附属儿科移植机构的合作努力支持。代谢组学验证队列来自儿童肿瘤学组（COG）试验ASCT0031（ClinicalTrials.gov标识符未在源文献中指定）。
参考文献
Ng B, Harris AC, Abdossamadi S, Aubert G, Bajwa RP, Bhatia M, 等. 儿童造血细胞移植后慢性移植物抗宿主病的不同生物亚型。Blood. 2025年10月8日。doi:10.1182/blood.2025028625. 网络版提前发布。PMID: 41060324。
