研究亮点
- 用于中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, CAR T）治疗，在治疗后最长12个月内显示出令人鼓舞的认知结局。
- 尽管急性神经毒性的发生率较高（63%），多数患者在中期随访中的神经认知功能仍保持稳定或改善。
- 在6个月和12个月时，整体认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）及语言功能均观察到显著改善。
- 仍需更长期随访，以确认认知获益和安全性是否可持续。
研究背景
中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）淋巴瘤是一类侵袭性恶性肿瘤，由于病变部位特殊且可影响脑功能，因此给临床治疗带来显著挑战。传统治疗包括大剂量化疗和放射治疗，但这些方法常导致神经毒性和认知下降。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-Cell, CAR T）治疗是一种新型免疫治疗策略，通过对患者来源的T细胞进行工程改造以靶向淋巴瘤细胞，在难治性CNS淋巴瘤中已显示出较好的疗效，且急性神经毒性可控。然而，关于该治疗后中期及长期神经认知结局的数据仍然稀缺；考虑到这类患者存在脑部受累，这一证据缺口尤为关键。了解认知轨迹对于患者宣教、康复规划以及急性期之后治疗安全性的评估至关重要。
研究设计
该回顾性队列研究在Pitié-Salpêtrière Hospital开展，纳入2021年6月至2024年4月期间接受CAR T细胞治疗的局限性CNS淋巴瘤患者。队列共30例患者（女性43%，男性57%；中位年龄61岁，范围30～82岁），均接受常规神经心理学评估，涉及多个认知领域：语言、记忆、执行功能、视空间能力以及总体认知状态。评估时间点包括基线（治疗前，且无肿瘤进展）、治疗后6周（W6）、6个月（M6）和12个月（M12）。主要终点为基线与12个月时Montreal Cognitive Assessment（MoCA）评分的变化。次要结局包括各认知领域评分及急性神经毒性严重程度与认知轨迹之间的关系。采用配对Student t检验比较与基线的差异，显著性水平设定为p<0.05。
主要发现
基线时，患者已存在中度认知受损，MoCA平均评分为23.5分（范围11～29分），且34%～80%的患者在关键认知领域存在缺陷。急性神经毒性较为常见，共影响19例患者（63%），其中6例（20%）达到≥3级严重程度。
早期认知轨迹存在差异；至6周时，70%的患者MoCA评分保持稳定或改善，30%则恶化。值得注意的是，急性神经毒性的发生及严重程度与这些早期认知模式显著相关（p=0.003，95% CI 1.78～1,227.01），提示神经毒性会影响短期认知结局。
重要的是，与基线相比，6个月时MoCA评分显著改善（平均24.7分 vs 22.6分，p=0.002，95% CI 0.92～3.37），12个月时进一步改善（平均25.4分 vs 22.1分，p<0.001，95% CI 2.12～4.92）。语言能力在12个月时亦显示统计学显著提高（Z评分由-0.6改善至-0.1；p=0.02），而记忆、执行功能、视空间技能以及焦虑/抑郁评分总体保持稳定，或仅呈非显著改善。
这些结果表明，尽管早期存在神经毒性，CAR T细胞治疗并未导致中期认知下降；相反，认知功能可保持稳定或改善，这可能反映了肿瘤控制以及急性炎症效应恢复后的结果。
专家点评
本研究提供了有价值的中期认知结局数据，与日益增多的关于CAR T细胞治疗在CNS淋巴瘤中疗效的证据相互补充。尽管初期神经毒性较为明显，但仍观察到认知改善，这一发现对“CAR T相关神经毒性会导致持久认知缺损”的既往担忧提出了挑战。采用覆盖多个认知领域的全面神经心理学测评，增强了这些观察结果的临床意义。
然而，仍需考虑若干局限性。回顾性设计及样本量较小、且为单中心研究，限制了结果的普遍适用性。神经心理学评估可能受到未测量混杂因素的影响，例如合并用药、情绪障碍或康复干预。由于缺乏接受常规治疗的对照组，无法直接比较不同治疗方式之间的认知结局。未来需要开展纳入更大样本、随访时间更长的前瞻性研究，以确认这些改善的持久性并探讨其潜在机制。
结论
对于接受CAR T细胞治疗的CNS淋巴瘤患者，中期神经认知随访显示，尽管急性神经毒性发生率较高，认知总体仍保持稳定或改善，整体而言令人安心。尤其是总体认知和语言功能在6个月及12个月时均显著提升。这些发现支持CAR T细胞治疗在这一脆弱人群中的神经认知安全性，并提示患者在初始治疗相关炎症后具有认知恢复的潜力。
持续监测及功能评估对于优化长期患者结局、并完善这一新兴治疗模式下的支持治疗策略至关重要。
参考文献
Mersali S, Chapelle R, Ribeiro M, Weiss N, Psimaras D, Le Guennec L, Birzu C, Hoang-Xuan K, Boussen I, Baron M, Morel V, Uzunov M, Friser V, Choquet S, Houillier C. Medium-Term Cognitive Outcome in Patients With CNS Lymphomas Treated With Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Neurology. 2026 Oct 27;107(8):e218561. doi: 10.1212/WNL.0000000000218561. Epub 2026 Oct 2. PMID: 42826379.
