2025 年 10 月 24 日，国际顶级期刊 《细胞》（Cell） 发布一项来自中国科学家的突破性研究：癌细胞在免疫压力下，会主动启动神经信号，远程操纵肿瘤引流淋巴结（TDLN），将这一免疫“指挥所”改造成保护自身的“安全屋”，让免疫细胞整体失能。
更令人关注的是，这条神经信号不仅帮助癌细胞逃避免疫，还会引发或加剧癌症疼痛，使患者同时承受“疾病进展 + 神经痛”双重煎熬。
研究团队以 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC） 为核心模型，通过临床样本分析与动物实验，首次揭示了癌症的 跨器官免疫逃逸机制，并指出其背后的“神经—淋巴结—巨噬细胞”闭环，是导致免疫治疗失效和癌痛难控的关键驱动因素。
主要完成人包括复旦大学附属中山医院季彤教授、樊嘉院士、周俭教授、孙云帆教授，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平教授等。
一、癌症的“逃生术”：从激活神经信号开始
癌细胞若想生存，必须躲开免疫系统的监视。长期以来，人们普遍认为这一过程发生在肿瘤局部。然而，该研究表明：癌细胞具备跨器官的“远程操控能力”，它们通过神经将信号传递至淋巴结，重新塑造免疫环境。
整个过程可概括为三步“连环计”：
第一步：癌细胞启动求生信号——分泌 SLIT2 激活疼痛神经
当免疫系统对癌细胞施加压力时，癌细胞内部的 ATF4 基因被激活，随后促使细胞分泌 SLIT2 蛋白。
SLIT2 的动作有两面：
- 激活伤害感受神经元（痛觉神经）
——导致癌症相关疼痛加剧； - 刺激神经向远处传递信息
——为后续“免疫改造”铺路。
这意味着：癌痛不仅是肿瘤压迫组织的结果，更来自癌细胞主动挑起神经的反应。
第二步：神经充当信使——向淋巴结发送“错误指令”
被 SLIT2 激活的肿瘤神经开始向远端的 肿瘤引流淋巴结（TDLN） 发出信号。这些 TDLN 神经被刺激后，会分泌一种关键神经肽 CGRP。CGRP 既是疼痛通路的核心分子，也是调控免疫反应的重要因子。
第三步：淋巴结“变节”——由免疫枢纽变成免疫抑制区
高水平的 CGRP 会导致 TDLN 出现三大变化：
- T 细胞活性下降——免疫军队陷入“瘫痪”；
- 免疫抑制环境强化——TDLN 由“攻击中心”转向“免疫屏障”；
- CCL5 分泌减少，使肿瘤内 M2 型巨噬细胞增多
——这些“帮凶巨噬细胞”会进一步助推肿瘤进展。
最终，一个完整的跨器官网络被搭建起来：癌细胞 → 神经 → 淋巴结 → 巨噬细胞
形成稳固的免疫逃逸回路，并同步强化疼痛信号。
二、关键证据：临床样本 + 小鼠模型的双轨验证
研究团队从多维度证明了这一机制的普遍性和重要性。
（1）临床数据：回路越活跃，癌症越顽固，疼痛越剧烈
在头颈部鳞癌患者中发现：
- 肿瘤组织中 ATF4、SLIT2 表达越高
- TDLN 中 CGRP 越高
患者往往出现：
- 肿瘤进展更快
- 对免疫治疗反应更差
- 肿瘤内 M2 巨噬细胞比例升高
- 疼痛评分明显偏高
这些表现与“神经—免疫回路活跃”高度吻合。
（2）小鼠实验：切断通路后，肿瘤缩小，疼痛下降
在小鼠口腔癌模型中，研究者通过：
- 阻断 ATF4-SLIT2 信号
- 或药物抑制痛觉神经元
结果显示：
- TDLN 免疫抑制状态逆转
- M2 巨噬细胞减少
- 肿瘤生长明显放缓
- 癌症疼痛显著减轻
更关键的是：
当这些小鼠再接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗时，疗效大幅增强。
也就是说：
拆除癌细胞构建的“保护伞”，免疫治疗就能重新发挥作用。
三、为何重要？三大启示引领新疗法方向
这项发现不仅解释了免疫治疗为何在部分患者身上无效，也为未来治疗策略开辟了新思路。
1. 让免疫治疗“事半功倍”：阻断神经信号可提高应答率
如果 TDLN 被神经信号控制，即使给患者使用免疫药物，免疫系统仍然“起不来”。研究提示：
联合阻断 SLIT2 或 CGRP
→ 可解除淋巴结抑制
→ 恢复免疫功能
→ 增强免疫治疗效果
这为免疫治疗耐药提供了潜在突破口。
2. 缓解癌症疼痛的同时还能抗癌：双重获益
传统上，止痛与抗肿瘤是两条独立路径。但本研究指出：ATF4–SLIT2–CGRP 通路既是疼痛来源，也是免疫逃逸通路。
因此：
- 阻断通路可显著减少神经性癌痛
- 同时削弱癌细胞的免疫保护机制
实现真正意义上的 “止痛 + 抗癌” 一体化治疗。
3. 新靶点、新方向：神经免疫调控可成未来创新药赛道
这项研究将“神经系统”从旁观者推成癌症治疗的新主角。
潜在靶点包括：
- SLIT2
- CGRP/CGRP 受体
- 伤害感受神经元的关键因子
未来有望开发出针对“神经—免疫回路”的新药物，切断癌细胞的远程控制信号。
四、医学提示：疼痛突然加重，可能不仅是“肿瘤压迫”
研究为临床提出了重要警示：
对于接受免疫治疗的癌症患者，如果出现：
- 疼痛不明原因显著加重
- 免疫治疗效果突然变差
可能提示：
神经—免疫回路处于激活状态。未来，检测 ATF4、SLIT2、CGRP 等指标，有望用于筛选适合“神经阻断 + 免疫治疗”方案的患者。
结语：癌症再狡猾，也逃不过科学的追踪
这项 Cell 研究揭示：癌细胞通过跨器官神经信号构建免疫“保护伞”，既逃避免疫治疗，又制造剧烈疼痛。
但同时，它也暴露了癌症的“弱点”：切断 ATF4–SLIT2–CGRP 通路，即可瓦解肿瘤的防御系统，并减轻癌痛。未来，伴随针对该通路的药物问世，“抗癌 + 止痛”联合策略有望惠及更多患者。
癌症再狡猾，也有 “命门”癌细胞的 “跨器官神经免疫阴谋” 虽然精密，但也暴露了它的 “命门”—— 只要阻断 ATF4-SLIT2-CGRP 这条通路，就能拆了它的 “保护伞”。这个发现不仅让我们更了解癌症，还为 “抗癌 + 止痛” 开辟了新道路，相信未来会有更多患者受益于这种 “双管齐下” 的治疗方案。毕竟，再狡猾的 “敌人”，也敌不过科学的 “火眼金睛”。
参考文献
Zhang Y, Guo Y, Liu Z, Sun Y, Yang X, Chen M, Feng G, Lin C, Wang Y, Zhang Z, Zhu Y, Ye J, Liu J, Shi J, Zhou X, Han Q, Liu Y, Jiang Q, Yu Y, Wang X, Zhang C, Sun Y, Zhou J, Fan J, Ji T. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025 Oct 24:S0092-8674(25)01129-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.029
