BRAF V600E 突变转移性结直肠癌一线治疗：BREAKWATER 试验的临床影响

亮点

• 与标准治疗相比，BRAF V600E 突变转移性结直肠癌（mCRC）患者接受恩科拉非尼、西妥昔单抗和 mFOLFOX6（EC+mFOLFOX6）一线治疗可使无进展生存期和总生存期几乎翻倍。
• EC+mFOLFOX6 组的中位无进展生存期为 12.8 个月，而标准治疗组为 7.1 个月（风险比 0.53）。
• EC+mFOLFOX6 组的中位总生存期为 30.3 个月，而标准治疗组为 15.1 个月（风险比 0.49）。
• 安全性特征与已知毒性一致，联合治疗组的严重不良事件发生率较高。

临床背景及疾病负担

BRAF V600E 突变转移性结直肠癌代表了一种侵袭性的分子亚型，约占所有 mCRC 病例的 8-10%。这种突变与预后不良相关，对传统细胞毒化疗具有显著耐药性，历史上的中位总生存期不到 12 个月。尽管靶向治疗已改变了多种致癌驱动因素的管理，但 BRAF 突变 mCRC 的最佳一线治疗方案仍然是未满足的需求。标准治疗通常包括化疗，有时会联合抗血管生成药物贝伐珠单抗，但在这一人群中的疗效不佳，需要创新的方法。

研究方法

关键的 BREAKWATER 试验（NCT04607421）是一项开放标签、随机、3 期研究，纳入了先前未经治疗的 BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者。参与者被随机分配接受以下三种方案之一：

1. 恩科拉非尼加西妥昔单抗（EC）
2. 恩科拉非尼加西妥昔单抗与 mFOLFOX6（EC+mFOLFOX6；mFOLFOX6 = 奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）
3. 标准治疗（化疗，有时会联合贝伐珠单抗）

两个主要终点是：1) 通过盲法独立中央审查的客观缓解率（ORR，此前已报告），2) 无进展生存期（PFS）。关键次要终点是总生存期（OS）。还系统评估了安全性和不良事件特征。

主要发现

EC+mFOLFOX6 联合治疗在标准治疗基础上显示出显著且具有临床意义的改善：

• 无进展生存期：EC+mFOLFOX6 组的中位 PFS 为 12.8 个月，而标准治疗组为 7.1 个月（进展或死亡的风险比 0.53；95% CI 0.41 至 0.68；P < 0.001）。
• 总生存期：中期分析显示，EC+mFOLFOX6 组的中位 OS 为 30.3 个月，而标准治疗组为 15.1 个月（死亡风险比 0.49；95% CI 0.38 至 0.63；P < 0.001）。
• 客观缓解率：此前已报告，EC+mFOLFOX6 组与标准治疗组的客观缓解率之比为 2.44（单侧 P < 0.001）。
• 安全性：EC+mFOLFOX6 组中有 46.1% 的患者报告了严重不良事件，标准治疗组为 38.9%。安全性特征与各单独药物的已知毒性一致。

这些结果促使 FDA 加速批准 EC+mFOLFOX6 方案作为 BRAF V600E 突变 mCRC 的一线治疗。

机制见解和生物学合理性

BRAF V600E 是一种关键的致癌驱动因子，激活 MAPK/ERK 信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。恩科拉非尼是一种选择性的 BRAF 抑制剂，而西妥昔单抗则靶向表皮生长因子受体（EGFR），在 BRAF 突变 CRC 中上调并介导对 BRAF 抑制的耐药性。将这些药物与 mFOLFOX6（一种细胞毒双联药物）联合使用，进一步增强肿瘤细胞杀伤并延缓耐药性，为观察到的临床获益提供了强有力的生物学依据。

专家评论

肿瘤学思想领袖之间的共识支持在 BRAF 突变 mCRC 中使用靶向联合治疗。Scott Kopetz 博士及其同事此前强调，单药或双药靶向治疗在没有化疗基础的情况下持久性有限。BREAKWATER 结果强化了三联疗法的需求，符合 ESMO 和 NCCN 在此背景下整合靶向和细胞毒药物的指南建议。

争议和局限性

值得注意的是，该试验是开放标签的，可能会引入偏倚；然而，主要终点是由盲法中央审查评估的。联合治疗组的严重不良事件发生率较高，需要谨慎选择患者并进行监测。此外，靶向治疗联合化疗与单独靶向治疗的增量获益仍需在亚组分析和正在进行的研究中进一步明确。通用性可能限于与试验中入组的患者表现状态和合并症特征相似的患者。

结论

BREAKWATER 试验确立了恩科拉非尼、西妥昔单抗和 mFOLFOX6 联合治疗作为 BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者的新的标准一线治疗，与标准治疗相比，中位总生存期翻倍。尽管毒性增加，但对于这一历史上难以治疗的人群，生存获益是显著的。未来的研究应集中在优化治疗顺序、管理不良事件以及理解耐药机制上。

参考文献

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