研究亮点
- 在高风险费城染色体阴性（Ph-）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，blinatumomab 作为巩固治疗可显著提高微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）清除率。
- 将 blinatumomab 纳入治疗方案可降低复发率，并显著延长 5 年无病生存期和总生存期。
- 对于符合异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT）条件的患者，整体获益更为明显，但 blinatumomab 在移植后是否仍具有额外获益尚不明确。
- 研究结果支持在一线治疗中加入 blinatumomab，并提示有必要在该情境下前瞻性评估移植策略。
研究背景
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一种以未成熟 B 淋巴祖细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管治疗不断进步，成人费城染色体阴性（Ph-）B-ALL 仍然是临床治疗中的重要难题。强化化疗方案已提高缓解率；然而，复发仍是治疗失败和死亡的主要原因，尤其是在存在高危（high-risk，HR）特征的患者中，例如 KMT2A 基因重排、IKZF1 缺失，或诱导治疗结束时仍可检测到持续性可测量残留病灶（measurable residual disease，MRD）。
MRD 的存在提示常规形态学检测无法发现的残留白血病细胞，是强有力的预后生物标志物。针对 MRD 的治疗对于降低复发和改善长期结局至关重要。blinatumomab 是一种双特异性 T 细胞衔接抗体构建体，可将 CD3 阳性 T 细胞与 CD19 阳性 B 系谱原始细胞连接起来；在复发/难治性 B-ALL 以及 MRD 阳性情境中已显示出显著疗效。新近证据提示，在巩固治疗阶段将其用于一线治疗，可能有助于进一步清除 MRD 阴性患者体内的残余疾病。
GRAALL-2014/B-QUEST 亚研究旨在评估：在新诊断的高风险 Ph- B-ALL 成人患者中，于巩固期和维持期加用 blinatumomab 的临床获益，重点考察 MRD 清除、复发降低以及生存结局。
研究设计
这项 2 期亚研究嵌套于 GRAALL-2014 试验中，研究时间为 2015 年至 2020 年。共纳入 489 例 18 至 59 岁的新诊断 Ph- B-ALL 成人患者，并根据危险因素进行分层。高危状态（n=259）定义为存在不良遗传学异常（KMT2A 重排、IKZF1 缺失）或诱导治疗结束时 MRD ≥ 10^-4。其间，2018 年至 2020 年共有 94 例患者进入 QUEST 亚研究接受 blinatumomab 治疗。
患者在巩固期和维持期接受最多 5 个周期、每个周期 28 天的 blinatumomab 治疗。另回顾性识别出 90 例在 QUEST 启动前接受治疗、未使用 blinatumomab 的高危患者作为对照队列进行比较。两组在基线人口学特征和疾病特征方面相似。主要终点包括 MRD 清除率、累积复发发生率（cumulative incidence of relapse，CIR）、5 年无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）。
主要发现
GRAALL-2014/B-QUEST 研究报告了若干具有临床意义且统计学显著的结果：
- MRD 清除改善： blinatumomab 巩固治疗与更高的 MRD 阴性率相关，提示其较历史对照可更有效清除亚临床疾病。
- 复发发生率降低： blinatumomab 组 5 年累积复发发生率为 23%，对照组为 49%（P = .001），提示干预组复发风险几乎降低一半。
- 无病生存期延长： blinatumomab 组 5 年 DFS 为 68%，对照组为 42%（P = .001），表明其具有持久缓解获益。
- 总生存期改善： blinatumomab 组 5 年 OS 达 79%，对照组为 60%（P = .03），显示出显著生存优势。
- 异基因造血干细胞移植（alloHSCT）的影响： 适合 alloHSCT 的患者总体上可从 blinatumomab 中获益。然而，在实际接受移植的患者中，并未观察到 blinatumomab 带来的明确额外 DFS 优势，提示需要进一步前瞻性研究移植时机及其与 blinatumomab 治疗的先后顺序。
安全性与耐受性
尽管摘要未提供详细安全性数据，但既往研究中 blinatumomab 的安全性特征通常包括细胞因子释放综合征、神经毒性和细胞减少症。本亚研究未报告新的、意外的毒性反应，与已知风险一致。
专家评述
GRAALL-2014/B-QUEST 的结果为在高危 Ph- B-ALL 治疗中一线引入 blinatumomab 提供了具有说服力的真实世界证据。复发风险的显著降低以及生存结局的改善，凸显了靶向免疫治疗在挽救治疗之外的潜在价值。
尽管结果令人鼓舞，但关于 alloHSCT 的亚组分析提出了一个重要问题，即最佳治疗顺序如何安排。当前临床实践通常将 alloHSCT 保留用于首次完全缓解期的高危患者；然而，巩固期 blinatumomab 是否能够减少对移植的依赖，或改变预处理强度，仍需前瞻性验证。
此外，从生物学机制上看，blinatumomab 可将细胞毒性 T 细胞重新定向至残余白血病细胞，尤其是分子层面定义的高风险细胞群，这与其疗效基础相一致。鉴于持续 MRD 阳性及不良遗传学特征所带来的不良预后，该策略可满足一项重要未尽临床需求。
本研究的局限性包括非随机比较设计以及依赖历史对照。未来仍需 3 期随机试验来验证这些发现，并进一步优化将免疫治疗与传统化疗及移植相结合的治疗算法。
结论
对于高危费城染色体阴性 B 细胞急性淋巴细胞白血病成人患者，在标准化疗基础上加入 blinatumomab 巩固治疗可显著提高 MRD 清除率，降低复发发生率，并改善无病生存期和总生存期。这些数据支持在一线治疗方案中前瞻性纳入 blinatumomab，同时也强调需要进一步研究，以优化这一不断发展的治疗格局中的移植策略。
资金来源与 ClinicalTrials.gov 注册信息
本研究由 GRAALL（Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia）及相关学术机构资助。该临床试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03709719。
参考文献
1. Boissel N, Huguet F, Leguay T, et al. Blinatumomab consolidation for high-risk Ph- B-cell acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2014/B-QUEST study. Blood. 2026 Jul 16;148(3):289-299. PMID: 42126414.
2. Kantarjian HM, Stein AS, Bargou RC, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.
3. Gökbuget N, Dombret H, Ribera JM, et al. Blinatumomab versus standard chemotherapy in first-relapse B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2020;135(16):1228-1237.
