亮点
- 与二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）相比，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）在一年内显著减缓了虚弱进展率。
- 观察到的益处主要独立于心血管事件或安全事件，表明这些药物对衰老生物学有直接的多效性影响。
- 磺脲类药物对延缓虚弱进展没有保护作用，突显了新一代降糖药在老年患者中的独特益处。
临床挑战：糖尿病与虚弱综合征
2型糖尿病（T2DM）与虚弱的交汇点是现代老年医学面临的最重大挑战之一。虚弱是一种以生理储备减少和对压力源的易感性增加为特征的临床状态，在患有糖尿病的老年人中尤为普遍。这两种状况并存时，会协同增加残疾、住院和死亡的风险。传统上，老年糖尿病的管理重点是血糖目标和预防大血管并发症。然而，随着人口老龄化，临床医生越来越重视保持身体功能和预防虚弱作为主要治疗目标。尽管钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已经彻底改变了心血管和肾脏结局，但它们对虚弱纵向轨迹的具体影响仍然是一个活跃的研究领域。
研究设计：利用医疗保险数据进行纵向洞察
由Park等人发表在《糖尿病护理》上的最新研究表明，现代抗高血糖药物对虚弱的影响提供了关键证据。研究人员使用了7%的医疗保险数据随机样本，对患有T2DM的老年人进行了强有力的比较有效性研究。研究人群包括四种药物类别（二肽基肽酶4抑制剂[DPP-4i]、GLP-1RA、SGLT-2i和磺脲类药物）的新用户。主要终点是基于索赔的虚弱指数（CFI）在一年内的变化。CFI是一个经过验证的工具，范围从0到1，分数越高表示虚弱程度越大，基于诊断代码、医疗保健利用模式和耐用医疗设备的使用。通过将GLP-1RA和SGLT-2i与DPP-4i（一种具有中性心血管特征的常见二线比较药物）和磺脲类药物进行比较，研究人员旨在分离这些新药物的具体老年益处。
主要发现：对虚弱轨迹的比较影响
分析结果显示，新一代药物在减轻虚弱进展方面具有明显优势。与DPP-4i使用者相比，GLP-1RA和SGLT-2i使用者在一年内的CFI平均变化显著较低。具体而言，GLP-1RA使用者的CFI变化差异为-0.007（95% CI：-0.011，-0.004），而SGLT-2i使用者的变化差异为-0.005（95% CI：-0.008，-0.002）。虽然这些数字在量表指数上看似很小，但它们代表了这一高危人群中典型的虚弱积累的临床上有意义的减缓。相比之下，磺脲类药物与DPP-4i相比，在虚弱进展方面没有显示出任何显著差异，这进一步证实了观察到的益处不仅仅是由于降糖作用，而是可能与SGLT-2i和GLP-1RA的特定机制有关。
Table 2. Frailty progression over 1 year among patients treated with a DPP-4i, GLP-1RA, SGLT-2i, or SU
| Outcome | DPP-4i (n = 1,471) | GLP-1RA (n = 1,461) | SGLT-2i (n = 1,471) | SU (n = 1,482) |
|---|---|---|---|---|
| 1-Year CFI change, mean (95% CI) | 0.015 (0.013, 0.017) | 0.008 (0.006, 0.010) | 0.010 (0.008, 0.012) | 0.016 (0.014, 0.019) |
| Relative 1-year CFI change, % of baseline (95% CI) | 7.72 (6.58, 8.86) | 3.94 (2.80, 5.07) | 5.18 (4.04, 6.32) | 8.27 (7.15, 9.40) |
| Difference vs. DPP-4i in 1-year CFI change, mean (95% CI) | Reference | −0.007 (−0.011, −0.004) | −0.005 (−0.008, −0.002) | 0.001 (−0.002, 0.004) |
| P value | Reference | <0.001 | 0.002 | 0.444 |
Table 3. Frailty progression over 1 year among patients with complete 12-month follow-up
| Result | DPP-4i (n = 1,135) | GLP-1RA (n = 1,146) | SGLT-2i (n = 1,158) | SU (n = 1,138) |
|---|---|---|---|---|
| 1-year CFI change, mean (95% CI) | 0.009 (0.008, 0.010) | 0.006 (0.005, 0.007) | 0.006 (0.005, 0.007) | 0.011 (0.010, 0.012) |
| Relative 1-year CFI change, % of baseline (95% CI) | 4.76% (4.25, 5.27) | 3.21% (2.71, 3.72) | 3.03% (2.53, 3.54) | 5.68% (5.18, 6.19) |
| Difference vs. DPP-4i in 1-year CFI change, mean (95% CI) | Reference | −0.003 (−0.004, −0.002) | −0.003 (−0.005, −0.002) | 0.002 (0.001, 0.003) |
| P value | Reference | <0.0001 | <0.0001 | 0.008 |
Table 4. Mediation of the effect of GLP-1RAs and SGLT-2is on frailty progression by clinical events
| Comparison | Mediator | Total effect | Natural direct effect | Natural indirect effect | Mediated (%) | P value |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GLP-1RA vs. DPP-4i | CVD | −0.007 (−0.012, −0.003) | −0.007 (−0.011, −0.003) | −0.000 (−0.001, 0.001) | 2.30 | 0.638 |
| Complications | −0.007 (−0.012, −0.003) | −0.007 (−0.012, −0.003) | −0.000 (−0.001, 0.001) | 0.29 | 0.958 | |
| CVD or complications | −0.007 (−0.012, −0.003) | −0.007 (−0.011, −0.003) | −0.000 (−0.001, 0.001) | 3.26 | 0.642 | |
| SGLT-2i vs. DPP-4i | CVD | −0.005 (−0.009, −0.001) | −0.005 (−0.009, −0.000) | −0.000 (−0.001, 0.000) | 8.85 | 0.212 |
| Complications | −0.005 (−0.009, −0.001) | −0.005 (−0.009, −0.000) | −0.000 (−0.001, 0.001) | 4.07 | 0.586 | |
| CVD or complications | −0.005 (−0.009, −0.001) | −0.004 (−0.009, −0.000) | −0.001 (−0.002, 0.000) | 12.30 | 0.222 |
中介分析：直接还是间接效应？
这项研究的一个关键部分是中介分析，旨在确定较慢的虚弱进展是否仅仅是心血管事件（如心肌梗死或心力衰竭）减少或更好的安全性（如低血糖事件减少）的结果。令人惊讶的是，研究人员发现这些关联很少受到此类事件的影响。这表明GLP-1RA和SGLT-2i的“老年保护”效应可能是独立于其已知的心血管益处的直接生物机制。
专家评论：机制见解和生物学合理性
研究发现，SGLT-2i和GLP-1RA在不依赖主要临床事件的情况下延缓虚弱进展，这与“老年科学假说”一致，该假说认为某些干预措施可以针对衰老的基本支柱。对于SGLT-2抑制剂，可能涉及多种机制。这些药物已知能诱导“热量限制模仿”状态，促进自噬并改善线粒体功能。它们还使代谢底物利用转向酮体，为心脏和可能的骨骼肌提供更有效的能量来源。此外，SGLT-2i减少全身炎症和氧化应激，这两者都是导致虚弱的关键因素。对于GLP-1受体激动剂，其益处可能与其强大的抗炎特性和体重管理的作用有关。尽管老年人减肥有时会因肌肉减少症的风险而令人担忧，但在这项研究中，与GLP-1RA相关的体重减轻并未转化为虚弱的增加，这表明体重减轻的质量（脂肪质量与瘦质量）或同时减少“炎症老化”可能对身体韧性产生净益处。
临床意义和未来方向
这些发现对选择老年患者的抗高血糖疗法具有深远的影响。多年来，药物选择通常由低血糖风险决定——倾向于选择DPP-4i而非磺脲类药物。尽管这是一个有效的考虑因素，但修改虚弱轨迹的潜力为个性化医学提供了新的维度。临床医生现在可能会考虑将SGLT-2i和GLP-1RA不仅用于已有心血管疾病的患者，还可以作为一种主动策略来维持那些高风险虚弱者的功能独立性。然而，必须承认这项研究的局限性。作为医疗保险数据的观察分析，可能存在残余混杂因素。1年的随访期虽然足以显示统计学差异，但在慢性疾病如虚弱的背景下相对较短。未来需要设计专门以虚弱和功能状态为主要终点的前瞻性临床试验来确认这些结果，并更好地定义这些干预措施的最佳患者群体。
结论
Park等人的研究标志着对现代糖尿病疗法如何与衰老过程相互作用的理解向前迈出了一大步。通过证明GLP-1RA和SGLT-2i可以在不依赖心血管效应的情况下延缓虚弱进展，这项研究为在老年人群中更广泛地使用这些药物提供了有力的论据。随着我们向更加全面的老年糖尿病管理迈进，保持身体韧性可能会变得与HbA1c管理一样重要。
参考文献
Park CM, Thanapluetiwong S, Chen X, Oh G, Ko D, Kim DH. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂和2型糖尿病老年人的虚弱进展。《糖尿病护理》. 2026年1月1日；49(1):147-151. doi: 10.2337/dc25-1031 IF: 16.6 Q1 .
