亮点
- 阿泽卡纳尔，一种新型KV7钾通道开放剂，在针对中度至重度重度抑郁症（MDD）成人的2期随机临床试验中进行了评估。
- 20 mg剂量在6周内显示出具有临床意义的抑郁症状减轻，并且早在1周时就在MADRS量表上显示出显著改善。
- 次要结局指标也显示出显著改善，包括使用斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）测量的快感缺乏症和汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）。
- 其安全性与安慰剂相当，表明阿泽卡纳尔耐受性良好。
研究背景
重度抑郁症（MDD）是一种高度流行的精神性疾病，特征为持续的低情绪、快感缺乏症和功能障碍。尽管有多种可用的抗抑郁疗法，但仍有相当比例的患者经历疗效不足、起效延迟或无法忍受的副作用。这突显了需要新的治疗方法来调节不同的神经生物学机制。
KV7钾通道在调节神经元兴奋性和神经递质释放中发挥作用。临床前数据表明，这些通道的调节可能影响情绪调节回路并具有抗抑郁潜力。阿泽卡纳尔是一种首创的强效KV7钾通道开放剂，假设其可以恢复神经元稳态并缓解抑郁症状。
研究设计
X-NOVA试验是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的2期研究，旨在评估阿泽卡纳尔在18-65岁中度至重度MDD成人中的有效性和安全性，这些成人目前正在经历抑郁发作。入组时间为2022年4月至2023年10月。
符合条件的参与者以1:1:1的比例随机分配，每天一次口服10 mg或20 mg阿泽卡纳尔或安慰剂，持续6周，随后进行4周的随访期。禁止同时使用抗抑郁药，以隔离阿泽卡纳尔的效果。
主要疗效终点是6周时蒙哥马利-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）评分的变化。次要终点包括Snaith-Hamilton快感量表（SHAPS）评估的快感缺乏症和贝克焦虑量表的变化。探索性终点包括汉密尔顿抑郁量表17项（HAM-D17）和1周时的MADRS变化。安全性评估包括监测治疗出现的不良事件（TEAEs）。
关键发现
共有168名参与者被随机分组（每组56人），平均年龄为47.2岁；66.5%为女性。修改后的意向治疗人群包括164名参与者。
到第6周，MADRS评分的平均减少值为：安慰剂组-13.90分，10 mg阿泽卡纳尔组-15.61分，20 mg阿泽卡纳尔组-16.94分。20 mg剂量相对于安慰剂组达到了具有临床意义但统计学上不显著的额外减少（-3.04分；95% CI，-7.04至0.96；P = .14）。值得注意的是，在第1周，20 mg剂量组相对于安慰剂组显示出显著改善（-2.66分；95% CI，-5.30至-0.03；P = .047），表明起效时间较早。
对于探索性的HAM-D17量表，20 mg剂量组在第6周相对于安慰剂组显示出显著减少（-13.3分 vs. -10.2分；P = .04），支持其强大的抗抑郁活性。
关于快感缺乏症，20 mg阿泽卡纳尔组的SHAPS评分下降显著大于安慰剂组（-7.77分 vs. -5.30分；P = .046），强调了其在奖励处理方面的潜在益处，这一领域通常对传统疗法反应不佳。
使用贝克焦虑量表测量的焦虑症状在所有组中均有所改善；然而，没有数据显示阿泽卡纳尔与安慰剂之间存在显著差异。
各治疗组的安全性和耐受性特征相似，因TEAEs停药的比率相当，表明阿泽卡纳尔的安全性良好。
专家评论
这项概念验证试验将阿泽卡纳尔引入为通过KV7钾通道开放作用的新颖神经药理学靶点的有前途的药物。第1周时在MADRS上与安慰剂分离尤为令人鼓舞，因为快速起效仍然是抗抑郁治疗的关键未满足需求。快感缺乏症的改善指向了对奖励回路的影响，这可能比传统的单胺类抗抑郁药更具优势。
局限性包括样本量较小和主要终点缺乏统计学显著性，这可能是由于样本变异性或效力不足。6周的短期限制了对长期有效性和耐受性的结论。此外，排除同时使用抗抑郁药限制了与标准护理的直接比较，但加强了机制归属。
未来的研究应在更大的人群中复制这些发现，探索其他症状领域和功能结局的影响，并评估维持治疗。生物标志物研究可能阐明潜在途径并确定应答者。
结论
在中度至重度MDD成人中，阿泽卡纳尔表现出初步的抗抑郁功效，具有快速起效和显著改善快感缺乏症的特点，以及良好的安全性。这些发现支持阿泽卡纳尔的进一步临床开发，并突出KV7钾通道调节作为抑郁症的新治疗策略。
资助和试验注册
X-NOVA试验由开发制药公司及相关利益相关者资助。临床试验注册：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05376150。
参考文献
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