亮点
- AR-CADIA-MRI辅助研究发现，接受阿哌沙班治疗的患者与接受阿司匹林治疗的患者在新发颅内出血（>10毫米）方面没有统计学显著差异。
- 在中位随访27个月期间，两种治疗组的新发脑微出血和皮层浅表铁沉积症的发生率相当。
- 这些结果表明，对于有心房病和隐源性卒中的患者，使用口服抗凝药（阿哌沙班）不会增加亚临床或显性出血病变的负担，与抗血小板治疗（阿司匹林）相比。
背景：心房病和隐源性卒中的挑战
隐源性卒中通常归类为原因不明的栓塞性卒中（ESUS），仍然是血管神经学领域的重要诊断和治疗挑战。最近的研究重点已从识别明显的房颤转向认识‘心房病’——左心房的结构、功能或电紊乱，即使没有记录到心律失常，也可能使患者容易发生血栓栓塞。
AR-CADIA（心房病和抗栓药物在隐源性卒中预防中的应用）试验旨在确定直接口服抗凝药（DOAC）阿哌沙班是否优于阿司匹林，以预防该人群的复发性卒中。虽然主要的AR-CADIA试验未显示两组之间复发性卒中率有显著差异，但AR-CADIA-MRI辅助研究提供了一个独特的机会，以检查这些药物对脑组织的亚临床影响，特别是关于隐匿性梗死和出血性病变。
当开具抗凝治疗而非抗血小板治疗时，一个关键的担忧是可能增加颅内出血的风险。本研究特别旨在量化这一风险，使用敏感的神经影像学标志物，为临床医生提供关于阿哌沙班在卒中和心房病患者长期使用中的安全性的关键数据。
研究设计和方法
AR-CADIA-MRI研究是一项预先指定的探索性辅助研究，在大型AR-CADIA随机试验的选定地点进行。研究人群包括经历隐源性卒中且符合心房病特定标准的患者，定义为至少满足以下条件之一：心电图导联V1的P波终末力（PTFV1）>5000 μV·ms，N末端前脑钠肽（NT-proBNP）>250 pg/mL，或超声心动图的左心房直径指数≥2.0 cm/m²。
患者按1:1随机分配接受阿哌沙班（5 mg或2.5 mg每日两次，基于标准剂量标准）或阿司匹林（81 mg每日一次）。纳入MRI亚研究需要符合认知测试资格且无MRI禁忌症。基线和随访MRI扫描均进行了检查，随访时间范围为4个月至5.3年，中位随访时间为27个月。
放射学终点
两名经验丰富的评估者完全盲化于治疗分配，独立评估了MRI扫描。本次具体分析的主要放射学终点为：
- 新发颅内出血（ICH）：定义为直径大于10毫米的出血事件。
- 脑微出血（CMBs）：定义为在磁敏感加权成像（SWI）或T2*加权梯度回波（GRE）序列上出现的小圆形信号缺失区域，直径10毫米或更小。
- 皮层浅表铁沉积症（CSS）：特征为蛛网膜下腔或大脑皮层浅层中的线性血液产物残留。
主要发现：出血事件的比较分析
分析包括完成基线和随访MRI扫描的174名患者（阿哌沙班组79名，阿司匹林组95名）。基线时，两组治疗队列的人口统计学特征和既往MRI标志物的患病率平衡良好，为比较随访期间新病变的发生率提供了稳定的基线。
新发出血事件
结果显示，阿哌沙班组与阿司匹林组在新发出血性病变的发展方面没有统计学显著差异。具体发现如下：
1. 颅内出血（>10毫米）
阿哌沙班组中有5.1%的患者发生新发ICH，而阿司匹林组为6.4%。尽管数值上稍有利于阿哌沙班，但差异未达到统计学显著性（P > 0.05）。
2. 脑微出血（≤10毫米）
阿哌沙班组中有7.8%的患者出现新发微出血，而阿司匹林组为10.8%。再次证明，使用阿哌沙班抗凝并未导致小血管出血标志物的负担高于标准抗血小板治疗。
3. 皮层浅表铁沉积症（CSS）
阿哌沙班组中有7.7%的患者出现新发CSS，而阿司匹林组为12.9%。这一发现尤其值得注意，因为CSS是未来症状性ICH的强预测因子，而阿哌沙班组未见增加支持其安全性。
总体而言，探索性分析表明，与阿司匹林相比，阿哌沙班在这一特定高危卒中人群中与放射学出血标志物的风险增加无关。
专家评论和临床意义
AR-CADIA-MRI的结果显著提高了我们对DOACs在隐源性卒中患者中安全性的理解。历史上，临床医生对在高负荷脑微出血或浅表铁沉积症的患者中使用抗凝剂持谨慎态度，担心发生灾难性颅内出血。这项辅助研究的数据提供了某种程度的安慰。
机制见解
阿哌沙班与阿司匹林在微出血和CSS方面的发生率相当，这可能归因于Factor Xa抑制剂的特定药理特性。与华法林不同，后者抑制多种凝血因子并可能导致凝血级联反应的更深刻改变，阿哌沙班提供更靶向的抑制，可能在脑微血管中保留一定程度的止血反应。此外，这些发现表明，驱动这些出血标志物进展的基础小血管疾病（SVD）可能相对独立于抗栓药物的选择，至少在本研究持续时间内如此。
与主要AR-CADIA结果的比较
尽管主要的AR-CADIA试验未显示阿哌沙班在预防复发性临床卒中方面优于阿司匹林，但MRI亚研究之前报告阿哌沙班组新发非腔隙性隐匿性梗死的风险较低。结合当前显示出血风险无增加的结果，突显了一种微妙的好处：虽然临床卒中率相似，但阿哌沙班可能更好地保护亚临床栓塞事件，而不会增加亚临床出血的风险。
研究局限性
作为一项探索性分析，必须考虑几个局限性。首先，174名患者的样本量相对较小，难以检测罕见事件如症状性ICH。其次，尽管中位随访时间为27个月，但仍可能无法捕捉抗栓治疗对微血管完整性的非常长期累积效应。最后，该研究未设计用于检测出血率的小差异，结果应被视为假设生成而非定论。
结论
总之，AR-CADIA-MRI辅助研究表明，在有隐源性卒中和心房病证据的患者中，使用阿哌沙班不会导致颅内出血、脑微出血或皮层浅表铁沉积症的发生率高于阿司匹林。这些结果从神经影像学角度支持了阿哌沙班在该人群中的安全性。虽然主要试验不支持对所有ESUS患者的标准护理进行改变，但这些亚研究结果提供了关键的安全数据，可为个体化治疗决策提供信息，特别是在隐匿性梗死风险高且出血转化担忧重要的患者中。
资助和ClinicalTrials.gov
AR-CADIA试验及其辅助研究由美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的拨款支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03192280。
参考文献
- 陈H，Lansberg M，朱G等。AR-CADIA-MRI中的颅内出血MRI发现：AR-CADIA试验的辅助研究。AJNR Am J Neuroradiol. 2026;47(2):322-328. doi:10.3174/ajnr.A8955。
- Kamel H，Longstreth WT Jr，Tirschwell DL等。心房病和抗栓药物在隐源性卒中预防中的应用（AR-CADIA）试验：方法和基线特征。J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(11):104333。
- Healey JS，Gladston DJ，Crystal E等。隐源性卒中患者的房颤。N Engl J Med. 2014;370:2478-2486。
