亮点
本项急性精神分裂症药理干预的全面网络荟萃分析（NMA）得出了以下关键发现：
- 氯氮平仍然是最有效的抗精神病药物，其次是阿立哌唑、奥氮平和利培酮，但对这些估计值的信心从低到中等。
- 所有24种研究的抗精神病药物都比安慰剂更有效，标准化均差（SMD）范围从-0.90到-0.23。
- 2024年获批的毒蕈碱受体激动剂盐酸新斯的明-托品提供了一种新的治疗途径，避免了传统的多巴胺相关不良反应，但引入了独特的胆碱能和抗胆碱能特征。
- 部分多巴胺激动剂在抗多巴胺类药物中总体耐受性最佳。
- 该研究强调需要更新临床指南，以反映特定抗精神病药物之间的小至中等程度的临床相关疗效差异。
背景：精神分裂症药物治疗的演变
数十年来，精神分裂症的药物管理一直受到多巴胺假说的主导，导致了第一代和第二代抗精神病药物的发展，这些药物主要通过多巴胺D2受体拮抗或部分激动作用。虽然对阳性症状有效，但这些药物往往伴有显著的不良反应，包括运动障碍（EPS）、代谢综合征和高泌乳素血症，这些不良反应常常阻碍长期依从性和功能恢复。
2024年，随着毒蕈碱受体激动剂盐酸新斯的明-托品的获批，临床格局发生了范式转变。通过靶向M1和M4受体，这种药物间接调节多巴胺能神经传递（上游），提供了抗精神病疗效的可能性，而无需直接阻断纹状体多巴胺受体。本系统综述和网络荟萃分析旨在提供这一新类别与传统抗多巴胺类药物之间的严格、基于证据的比较，整合了国际英文和中文数据库的数据，确保了全球视角下的治疗疗效和耐受性。
研究设计和方法学
本研究（PROSPERO，CRD42022380708）是精神病学领域最广泛的NMAs之一。研究人员纳入了盲法和开放标签随机对照试验（RCTs），涉及23种主要的多巴胺受体阻断药物和毒蕈碱受体激动剂盐酸新斯的明-托品。研究对象包括任何年龄出现急性精神病症状的精神分裂症患者，试验持续时间从3周到3个月不等。
采用严格的检索策略，覆盖了Cochrane精神分裂症组的注册库、主要国际数据库以及五个特定的中文数据库，从其建立之初到2024年7月26日。一个显著的方法学优势是直接联系作者以验证随机化程序。在确定的5,117项中文试验中，由于缺乏作者回应或存在方法学问题，大部分被排除在外，确保只有高质量数据用于最终分析。
主要结局指标是精神分裂症整体症状的变化，通过经过验证的评分量表（如PANSS或BPRS）测量。次要结局指标广泛，涵盖32个不同的疗效和耐受性指标，包括特定症状群（阳性、阴性、抑郁）、治疗脱落率和广泛的副作用。数据使用随机效应频率网络荟萃分析进行综合，证据质量评估使用网络荟萃分析信心（CINeMA）框架。
关键发现：疗效层次
分析包括438项RCTs，其中388项研究提供了78,193名参与者（28,448名女性和49,745名男性）的可用数据。对于主要疗效结局，分析了256项双盲研究，涉及58,948名参与者。
主要疗效结局
每种评估的抗精神病药物都显著优于安慰剂。与安慰剂相比的症状减少的标准化均差（SMD）如下：
- 氯氮平：-0.90（95% CI -1.03至-0.77）
- 阿立哌唑：-0.71（95% CI -0.85至-0.57）
- 奥氮平：-0.63（95% CI -0.69至-0.57）
- 利培酮：-0.58（95% CI -0.64至-0.53）
在疗效谱的低端，布瑞哌唑（SMD -0.26）和卡利拉嗪（SMD -0.23）显示出较小但仍具有统计学意义的效果。氯氮平、阿立哌唑、奥氮平和利培酮始终比至少三种其他抗精神病药物更有效，确立了急性症状管理中的明确上层疗效。
盐酸新斯的明-托品的作用
毒蕈碱激动剂盐酸新斯的明-托品表现出中等疗效，表现类似于几种已建立的第二代抗精神病药物。尽管在本次NMA中其疗效未达到氯氮平或阿立哌唑的高度，但其表现证实了非多巴胺能通路作为治疗急性精神病的有效目标。
耐受性和安全性概况
在与耐受性相关的次要结局指标中，不同药物之间的差异最为明显。NMA揭示了多样化的副作用景观，需要个体化选择药物。
多巴胺能不良反应
传统抗多巴胺类药物在体重增加、运动障碍和泌乳素升高方面表现出不同程度。奥氮平和氯氮平与最高的体重增加和代谢紊乱水平相关。相比之下，部分多巴胺激动剂（如阿立哌唑、布瑞哌唑和卡利拉嗪）在这些领域的耐受性较好，运动副作用和高泌乳素血症的风险较低。
毒蕈碱特异性不良反应
盐酸新斯的明-托品呈现独特的安全特征。由于它不阻断多巴胺受体，因此与运动障碍或显著体重增加无关。然而，其毒蕈碱激动作用导致更高的胆碱能不良事件发生率，如恶心、呕吐和消化不良。加入托品（一种外周毒蕈碱拮抗剂）有助于缓解一些外周胆碱能效应，但胃肠道问题仍是试验数据中的一个重要因素。
专家评论：临床意义和未来方向
本NMA的研究结果对临床实践和指南制定具有重要意义。长期以来，临床指南往往将第二代抗精神病药物视为在疗效方面大致同质的群体。本研究提供了强有力的证据，证明小至中等程度的疗效差异确实存在且具有临床相关性。临床医生应感到有权优先考虑更有效的药物，如阿立哌唑或奥氮平，当快速症状稳定是首要目标时，同时权衡患者的代谢风险状况。
关于氯氮平的讨论仍是一个关键点。尽管其疗效优越，但由于粒细胞缺乏症和其他严重不良反应的风险，通常将其保留为第三线治疗。然而，研究人员建议未来的试验应调查氯氮平在精神分裂症病程早期使用的可能性，以确定是否可以防止慢性化并改善长期功能结局。
关于盐酸新斯的明-托品，尽管数据令人鼓舞，但缺乏与已建立的抗精神病药物的直接头对头试验是一个局限性。目前该药物的大多数数据来自安慰剂对照试验。未来研究必须优先进行直接比较，以确定其在治疗层次中的确切位置，特别是对于对多巴胺能副作用敏感或有难治性症状的患者。
此外，由于大量中文试验因方法学不确定性被排除，这凸显了全球临床试验报告标准化的持续需求和数据透明度的重要性。然而，纳入经过验证的高质量中文数据显著增强了这些发现的普适性，适用于不同种族和地理人群。
结论
本网络荟萃分析确认，虽然所有批准的抗精神病药物对急性精神分裂症都有效，但它们不是可互换的。氯氮平、阿立哌唑和奥氮平在疗效层次中处于领先地位，而部分多巴胺激动剂和新型毒蕈碱激动剂盐酸新斯的明-托品在耐受性方面具有独特优势。盐酸新斯的明-托品的引入标志着精神分裂症治疗新时代的开始，为无法耐受多巴胺阻断不良反应的患者提供了急需的替代方案。临床医生必须利用这些数据，朝着精准精神病学模型迈进，根据个体患者的特定疗效需求和耐受性关注点定制药物选择。
资助和注册
本研究由德国研究基金会、德国联邦教研部和国家自然科学基金委员会资助。注册号为PROSPERO，编号CRD42022380708。
参考文献
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