亮点
– 对于无诱因VTE患者，在至少90天后继续口服抗凝治疗（OAC）与复发性VTE显著减少（校正HR 0.19）相关，但主要出血事件增加（校正HR 1.75），总体净临床获益支持继续治疗。
– 绝对事件率差异相当于每1000人年中，继续治疗组约减少25例复发性VTE，但增加约5例主要出血；继续治疗组的死亡率也较低。
– 净获益在不同类型的OAC（华法林和直接作用口服抗凝剂）之间一致，并且在治疗长达三年及以上的患者中持续存在。
背景
无诱因静脉血栓栓塞症（VTE）——即深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）发生在没有可识别的短暂诱发因素的情况下——在停止抗凝治疗后面临较高的复发性血栓栓塞风险。使用直接口服抗凝剂（DOACs）和老一代药物进行延长抗凝治疗的随机试验显示复发率降低，但出血权衡不一。当前指南通常建议对许多无诱因VTE患者在仔细评估个体出血风险后进行延长或无限期抗凝治疗，但其在真实世界的适用性、长期结果以及在不同患者亚组中的比较效应仍存在临床不确定性。
研究设计
这项由Lin及其同事（BMJ 2025）进行的研究使用了两个大型美国保险索赔数据库：Optum Clinformatics Data Mart（2009-2025）和Medicare按服务收费（2009-2022）。研究者确定了首次因VTE住院且缺乏短暂可逆诱发因素的成人患者，这些患者在30天内开始口服抗凝治疗（华法林或DOAC），并至少持续治疗90天。继续治疗定义为按时续药；停药定义为预计供应结束后的30天内未续药。
通过倾向评分一对一匹配，作者比较了在初始≥90天后继续与停止OAC的患者。主要疗效和安全性结局分别为因复发性VTE和主要出血住院。次要结局包括复合净临床获益（复发性VTE加主要出血）和全因死亡率。分析按初始治疗持续时间（90-179天、180-359天、360-719天、720-1079天和≥1080天）和OAC类型分层。
主要发现
人群：匹配队列包括30,554对（平均年龄73.9岁；57.0%女性）。分析汇集了两个数据库的数据，提供了大量事件计数和稳健的亚组估计。
主要结局
疗效——复发性VTE：在≥90天后继续抗凝治疗与复发性VTE显著较低的风险相关。校正后的危险比（HR）为0.19（95% CI 0.13至0.29），相应的校正率差为−25.50事件/1000人年（95% CI −39.38至−11.63）。从绝对数值来看，数据表明继续OAC治疗每1000人年可预防约25例复发性VTE住院，相比之下停止治疗则不能。
安全性——主要出血：继续治疗增加了主要出血的风险，校正后的HR为1.75（95% CI 1.52至2.02），绝对率差为+4.78/1000人年（95% CI 1.95至7.61）。因此，额外的出血事件在绝对数量上远少于预防的复发性VTE事件。
次要结局
净临床获益（复发性VTE加主要出血的复合指标）支持继续治疗：校正后的HR为0.39（95% CI 0.36至0.42），校正率差为−21.01/1000人年（95% CI −32.31至−9.71）。
全因死亡率在继续治疗组较低（校正后的HR 0.74，95% CI 0.69至0.79；绝对率差−14.31/1000人年，95% CI −22.02至−6.59）。
亚组一致性
继续抗凝治疗的更大净临床获益在不同类型的OAC（华法林和DOACs）和不同初始治疗持续时间（包括治疗三年及以上[≥1080天]的患者）中一致。主要论文报告的敏感性分析结果稳健。
临床解读
从临床医生的角度来看，这项大规模观察性模拟研究表明，对于已完成至少90天治疗且出血风险可接受的无诱因VTE患者，继续口服抗凝治疗可显著降低复发性VTE，并且尽管有主要出血风险增加，但仍与总体净临床获益相关。在这一老年人的真实世界队列中，复发的绝对减少超过了主要出血的绝对增加，这与在许多复发风险中等至高风险的患者中延长抗凝治疗是有利的原则一致。
研究优势
– 大型、具有全国代表性的保险索赔数据库提供了足够的统计功效，以检测血栓和出血终点的差异，并考察长时间的治疗。
– 使用靶向试验模拟方法和倾向评分匹配来减少混杂因素，并尽可能模仿随机对照比较。
– 按初始治疗持续时间和OAC类型分层分析有助于评估在临床上相关的亚组中获益的持久性。
局限性和注意事项
– 残余混杂：保险索赔数据缺乏详细的临床细节（如体重指数、D-二聚体、近端DVT或残留血栓的程度、虚弱测量）和停药原因；倾向匹配不能消除未测量的混杂因素。
– 错误分类：通过处方续药定义继续与停止治疗可能会错误分类依从性或药物暴露；住院给药或样本药物未被记录。
– 结局确定：复发性VTE和主要出血通过与住院相关的诊断代码识别；不需要住院的门诊复发或出血事件可能被遗漏。特定原因的死亡率不可用。
– 推广性：虽然数据库较大且互补，但Medicare患者≥65岁，而Optum CDM包括≥18岁的成人；匹配队列的平均年龄约为74岁，因此研究结果可能最适用于老年人群。
– 观察性质：尽管使用了模拟技术，但这不是随机试验；报告的获益幅度可能与入组标准更严格的随机试验中观察到的有所不同。
与现有证据和指南的关系
延长抗凝治疗的随机试验（安慰剂对照的DOAC扩展试验和先前的华法林试验）已证明，延长治疗可减少复发性VTE，但对主要出血的影响因药物和剂量而异。当代指南（例如CHEST指南和2019年ESC急性肺栓塞指南）建议考虑对低或中度出血风险的无诱因VTE患者进行延长或无限期抗凝治疗，并进行个体化的风险和获益讨论。本研究将这些试验结果扩展到了常规实践中，通过在大型真实世界老年人群中展示总体上支持持续抗凝治疗的结果，支持了指南建议。
实践意义和决策制定
关键临床要点：
- 对于已完成三个月治疗的无诱因VTE患者，继续OAC显著降低复发风险，并可能降低死亡率，但临床医生必须权衡增加的出血风险。
- 共享决策至关重要。讨论绝对风险减少和增加（例如，每1000人年约减少25例复发性VTE，约增加5例主要出血）并考虑患者对复发预防与出血风险的价值观。
- 使用经过验证的临床特征（既往出血、肾功能衰竭、未控制的高血压、同时使用抗血小板药物、肝病、血小板减少症）评估出血风险，并在停止或继续治疗前考虑可改变的因素。
- 药物选择和剂量很重要：一些试验中用于延长预防的低剂量DOAC方案显示出有利的疗效-安全性权衡；研究发现不同类型的OAC均有获益，但个体化药物选择仍然重要。
研究空白和未来方向
重要的未解决问题包括如何使用生物标志物（如停药后的D-二聚体）、影像学（残留静脉血栓）和针对VTE人群的经过验证的出血风险工具更精确地个性化治疗持续时间。在真实世界老年人群中进行随机实用试验，探讨持续时间和剂量递减策略将进一步阐明获益-风险权衡。最后，捕捉患者报告的结果和生活质量的研究将帮助使抗凝治疗决策与患者偏好保持一致。
结论
这项使用美国保险索赔数据进行的大规模靶向试验模拟研究表明，对于完成至少90天抗凝治疗的无诱因VTE患者，继续OAC治疗显著降低了复发性VTE和死亡率，但增加了主要出血，总体上产生了净临床获益。这些真实世界的结果强化了基于指南的、个体化的延长抗凝治疗考虑，特别是对于低至中度出血风险的无诱因VTE患者。
资金来源和clinicaltrials.gov
有关资金来源和试验注册详情，请参见原始出版物：Lin KJ等。无诱因静脉血栓栓塞症继续与停止口服抗凝治疗：靶向试验模拟。BMJ. 2025;391:e084380。本分析使用了管理性保险索赔数据库，不是注册的干预性试验。
参考文献
1. Lin KJ, Kim DH, Singer DE, Zhang Y, Cervone A, Kehoe AR, Bykov K. Continued versus discontinued oral anticoagulant treatment for unprovoked venous thromboembolism: target trial emulation. BMJ. 2025 Nov 12;391:e084380. doi: 10.1136/bmj-2025-084380.
2. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016 Feb;149(2):315–352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026.
3. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405.
