亮点
– Amycretin，一种新型单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂，在超重或肥胖成人中36周内实现了高达24.3%的体重减轻。
– 安全性与已知的GLP-1和胰淀素激动剂一致，主要涉及轻至中度的胃肠道事件。
– 该研究支持进一步调查Amycretin作为潜在的抗肥胖疗法，反映了基于肠促胰岛素的药理治疗的新方向。
– 这项试验增加了多激动剂疗法在代谢性疾病管理中的动态景观。
临床背景和疾病负担
肥胖仍然是全球健康危机，导致代谢、心血管和肿瘤学疾病的发病率和死亡率增加。尽管有生活方式干预和现有药物治疗，但对有效、持久且耐受性好的减肥药物仍存在显著未满足的需求。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，如司美格鲁肽和替西帕肽，已经改变了肥胖护理，但疗效平台期和胃肠道副作用的限制仍然存在。整合胰淀素受体激动作用，通过其补充的食欲抑制和胃排空效应，代表了一种增强代谢结果的有前景的策略。
研究方法
这项1b/2a期、单中心、随机、安慰剂对照试验（ClinicalTrials.gov: NCT06064006）旨在评估皮下注射Amycretin在18-55岁超重或肥胖成人（BMI 27.0-39.9 kg/m²）中的安全性、耐受性、药代动力学和减重效果。参与者（n=125）被随机分配到Amycretin组（n=101）或安慰剂组（n=24），研究者和受试者均保持盲态。
该研究包括五个部分：
– 部分A：单次递增剂量
– 部分B：多次递增剂量（0.3 mg至60 mg；36周）
– 部分C、D、E：多次递增剂量加维持（20 mg持续36周，5 mg持续28周，1.25 mg持续20周；最终12周维持）
主要终点：治疗出现的不良事件（TEAEs）数量。
次要终点：药代动力学参数（AUC、Cmax），以及从基线开始的体重相对变化。
关键发现
在125名随机分配的参与者中，基线平均体重范围为88.3至99.1 kg。与安慰剂相比，Amycretin在所有剂量方案中均显示出剂量依赖性和显著的体重减少：
– 60 mg（部分B，36周）：-24.3% vs -1.1%（安慰剂）
– 20 mg（部分C，36周）：-22.0% vs 1.9%
– 5 mg（部分D，28周）：-16.2% vs 2.3%
– 1.25 mg（部分E，20周）：-9.7% vs 2.0%
统计显著性稳健（部分A-D：p<0.0001；部分E：p=0.0003）。最常见的不良事件是胃肠道事件（恶心、呕吐、腹泻），主要是轻度或中度，反映了已建立的GLP-1和胰淀素类似物的早期阶段特征。重要的是，相当比例的退出与治疗出现的不良事件无关，表明其他试验或参与者因素影响了保留率。
机制洞察和生物学合理性
Amycretin的设计作为一种针对GLP-1和胰淀素受体的单分子激动剂，旨在利用协同机制：GLP-1减少食欲并增强胰岛素分泌；胰淀素减缓胃排空并抑制食物摄入。临床前和转化研究表明，这种双重靶向可以增强超过单独使用GLP-1激动剂的体重减轻效果，可能解决单药治疗的疗效上限问题。本研究中观察到的体重减轻幅度接近或超过了最近GLP-1/GIP双激动剂的3期试验，表明了一个有意义的进展。
专家评论和当前GLP-1药物开发视角
Amycretin的开发符合代谢疾病多激动剂疗法的更广泛趋势，这在替西帕肽（GLP-1/GIP受体激动剂）的临床成功和正在研究的三激动剂瑞塔鲁肽（GLP-1/GIP/胰高血糖素受体激动剂）中得到了体现。Amycretin在这项早期试验中表现出的显著体重减轻效果令人鼓舞，但长期的心血管安全性、代谢改善（例如，血糖控制）和现实世界中的耐受性数据将是必不可少的。
根据2023年ADA/EASO指南，GLP-1受体激动剂被推荐作为肥胖的一线药物治疗，有令人信服的证据表明其具有减重和代谢益处。然而，新的多激动剂策略带来的增量收益可能会改变范式——特别是如果能够保持耐受性和依从性。
争议和局限性
该研究的局限性包括其单中心设计、相对较小的样本量和较短至中等的持续时间（最多36周）。高脱落率，尽管大部分与不良事件无关，可能影响普遍性。缺乏详细的亚组分析（例如，按性别、种族、基线代谢状态）限制了对特定人群效力或风险的了解。此外，该试验未涉及长期心血管安全性或直接比较Amycretin与已建立的GLP-1或GIP/GLP-1疗法。
结论
Amycretin在超重和肥胖成人中表现出显著的剂量依赖性体重减轻和与GLP-1和胰淀素激动剂一致的安全性。这些发现支持进一步开发Amycretin，并强化了双或多重激动剂策略在不断发展的肥胖药理治疗中的价值。正在进行和未来的研究必须解决效果的持久性、更广泛的代谢终点和比较有效性，以巩固Amycretin的临床地位。
参考文献
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