亮点
- 3期临床试验最终结果证实，预防性重组ADAMTS13（recombinant ADAMTS13，rADAMTS13）可高度有效地预防先天性血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者的急性TTP事件。
- 与基于血浆的治疗（plasma-based therapy，PBT）相比，rADAMTS13可显著降低亚急性TTP表现，包括血小板减少发作更少。
- 与rADAMTS13相关的不良事件发生率较低且较轻微，未检出治疗相关的严重不良事件或中和抗体。
- rADAMTS13组的患者满意度和ADAMTS13活性水平均明显更高，支持其相较传统血浆治疗具有临床优势。
研究背景
先天性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种罕见且危及生命的微血管病，由遗传性ADAMTS13缺乏所致。ADAMTS13是一种金属蛋白酶，负责切割von Willebrand factor多聚体，从而防止血小板微血栓形成。患者可出现反复的微血管血栓形成，导致血小板减少、溶血性贫血和多器官缺血，且常需终身预防性治疗。
传统治疗主要依赖基于血浆的治疗（PBT）以补充ADAMTS13。然而，血浆输注存在过敏反应、容量负荷过重以及潜在感染性病原体传播等风险。此外，血浆治疗过程繁琐，需频繁建立静脉通路，并影响生活质量。
重组ADAMTS13（rADAMTS13）是一种不依赖血浆来源合成的靶向替代治疗，可能提高疗效、安全性及患者用药便利性。既往中期分析提示其具有获益，但仍需要更长期随访和更全面的数据来提供确证性证据。
研究设计
这项开放标签、随机、3期交叉试验（NCT03393975）共纳入48例已确诊先天性TTP、年龄3至68岁的受试者。受试者按1:1随机分配，接受两个各为期6个月的预防治疗阶段：rADAMTS13 40 IU/kg或基于血浆的治疗（PBT），随后交叉至另一种治疗再进行6个月。之后，所有受试者均接受为期6个月的rADAMTS13预防治疗扩展期。
主要终点为预防治疗期间急性TTP事件的发生率。次要终点包括亚急性事件发生率、不良事件、采用9项药物治疗满意度问卷（Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication，TSQM）评估的治疗满意度，以及包括ADAMTS13活性曲线在内的生化终点。
主要结果
在rADAMTS13预防治疗期间，未有受试者发生急性TTP事件；而在PBT期间有1例急性事件发生，对应平均年化事件发生率（annualized event rate，AER）为0.04。与PBT相比，rADAMTS13可显著减少亚急性事件——此类事件可表现为血小板减少或溶血等较轻但具有临床意义的症状，而未发展为典型TTP危象——其AER为0.04，而PBT为0.26。
血小板减少是TTP最常见的表现，在rADAMTS13预防治疗期间发生率更低（AER 0.91），而PBT期间为1.62，提示其在降低疾病活动度方面具有临床获益。
安全性方面，rADAMTS13更具优势：rADAMTS13治疗期间仅4.3%的患者发生与治疗相关的不良事件（adverse events，AEs），而接受血浆治疗者为45.8%。值得注意的是，未发现任何与rADAMTS13相关的严重不良事件；而血浆治疗组有1例严重不良事件（发热，pyrexia）与治疗相关。整个试验期间均未检出ADAMTS13中和抗体，提示其疗效与安全性可持续。
从药效学角度看，rADAMTS13给药后，血浆ADAMTS13活性较血浆治疗约提高6倍。此外，受试者处于ADAMTS13活性高于10%的时间更长；这一阈值与预防微血栓事件相关。
患者报告结局显示，rADAMTS13的满意度更高，尤其体现在给药便利性、副作用以及总体使用便捷性方面，这些因素对于慢性治疗尤为关键。
专家点评
这项扎实的3期试验最终分析有力地确立了重组ADAMTS13在先天性TTP管理中的突破性地位，并进一步验证和扩展了中期结果。尤其值得关注的是，在rADAMTS13预防治疗期间未发生急性TTP事件，鉴于此类发作后果极其严重，这一结果尤具说服力。
交叉设计允许患者作为自身对照，从而增强了研究的内部真实性并尽量减少混杂因素。更优的安全性和患者满意度可能有助于提高依从性，并减轻通常与血浆输注相关的治疗负担。
其局限性在于样本量相对较小，这与该疾病的罕见性相符；同时，开放标签设计可能会对患者报告结局引入偏倚。若能开展更长期随访，将有助于评估疗效持久性及免疫原性。
从机制上看，rADAMTS13通过重组蛋白直接替代缺乏的酶，其结构和功能与天然ADAMTS13相当，可迅速恢复ADAMTS13活性，而这对于预防富含血小板的微血栓形成至关重要。
结论
重组ADAMTS13代表了先天性TTP治疗领域的重要进展。该3期试验明确表明，与基于血浆的治疗相比，rADAMTS13在预防急性和亚急性TTP事件方面疗效更优，同时具有更佳的安全性和更高的患者满意度。
这些结果支持将rADAMTS13预防治疗纳入标准治疗模式，有望改善这一脆弱患者群体的临床结局和生活质量。后续研究应聚焦长期安全性监测、给药方案优化以及更广泛的真实世界应用。
资助与ClinicalTrials.gov
本研究由rADAMTS13的药品赞助方资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，登记号为NCT03393975。
参考文献
1. Scully M, Matsumoto M, Cataland SR, et al. Recombinant ADAMTS13 in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura: final analysis from a randomized phase 3 trial. Blood. 2026 Sep 11; [PMID: 42728013].
2. George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2006;354(18):1927-1935.
3. Sadler JE. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112(4):1453-1461.
4. Kremer Hovinga JA, et al. ADAMTS13 replacement therapy in congenital TTP. Blood. 2017;130(1):123-130.
