引言：ICU最佳镇静的持续挑战
数十年来，管理机械通气患者的临床医生一直在应对‘镇静悖论’。虽然镇静对于确保患者舒适、安全以及与呼吸机同步是必要的，但过度或长时间镇静与延迟脱机、谵妄发生率增加和更长的重症监护病房（ICU）住院时间密切相关。丙泊酚作为一种GABA受体激动剂，由于其快速起效和短作用时间，长期以来一直是ICU镇静的基石。然而，α2肾上腺素能受体激动剂——特别是右美托咪定和可乐定——的出现提供了一种理论上更优的选择。这些药物提供‘合作性镇静’，使患者保持可唤醒和互动状态，可能有助于更早脱离机械通气。
尽管有几项小规模研究显示了这些药物的好处，但在大型、实用环境中比较这三种药物的高质量证据仍然稀缺。最近发表在《美国医学会杂志》上的A2B随机临床试验提供了关于从丙泊酚过渡到α2受体激动剂镇静是否能够实现更快拔管的决定性见解。
A2B试验亮点
1. 研究发现，在比较右美托咪定或可乐定与丙泊酚镇静时，成功拔管时间没有统计学显著差异。
2. α2受体激动剂与显著更高的临床相关不良事件发生率相关，包括严重心动过缓和患者躁动。
3. 这些结果在各种患者亚组中保持一致，包括脓毒症患者和高器官功能障碍评分患者，表明结果广泛适用于普通ICU人群。
研究设计：实用多中心方法
A2B试验是一项实用的、开放标签的随机临床试验，在英国41个ICU进行。从2018年12月到2023年10月，研究人员纳入了1,404名成年患者，这些患者接受机械通气不到48小时，并且预计至少还需要继续通气48小时。入组时，所有患者均接受丙泊酚和阿片类药物治疗。
患者被随机分为三组：
1. 右美托咪定为基础的镇静
2. 可乐定为基础的镇静
3. 丙泊酚为基础的镇静（常规护理）
主要目标是评估从随机分组到成功拔管的时间。临床医生遵循床旁算法，目标是Richmond躁动-镇静量表（RASS）评分为-2至1。在α2受体激动剂组中，丙泊酚逐渐减量，而研究药物逐渐增加。如果主要药物未能维持目标镇静深度，则允许使用补充丙泊酚。
Figure 1. Flow Diagram for Screening, Randomization, and Follow-Up in the Study.
关键发现：没有捷径可走
A2B试验的结果在缺乏优越性方面非常显著。主要结果——成功拔管时间——显示右美托咪定或可乐定相对于丙泊酚没有显著优势。
拔管时间和统计分析
从随机分组到成功拔管的中位时间分别为：
– 右美托咪定组：136小时（95% CI, 117-150）
– 可乐定组：146小时（95% CI, 124-168）
– 丙泊酚组：162小时（95% CI, 136-170）
尽管右美托咪定组的绝对中位时间较短，但次分布危险比（HR）为1.09（95% CI, 0.96-1.25；P = .20），右美托咪定 vs. 丙泊酚；1.05（95% CI, 0.95-1.17；P = .34），可乐定 vs. 丙泊酚。两者均未达到统计学显著性的阈值。
Table 2. Primary and Secondary Outcomes.
| Sedation group | Absolute difference, % (95% CI)a | Relative difference, hazard ratio (95% CI) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dexmedetomidine | Clonidine | Propofol | Dexmedetomidine vs propofol | Clonidine vs propofol | Dexmedetomidine vs propofol | Clonidine vs propofol | |
| No. of patients | 457 | 476 | 471 | ||||
| Primary outcome | |||||||
| Time to successful extubation, median (95% CI), h | 136 (117 to 150) | 146 (124 to 168) | 162 (136 to 170) | 3.13 (−2.33 to 8.43)b | 1.77 (−3.25 to 6.90)b | 1.09 (0.96 to 1.25) | 1.05 (0.95 to 1.17) |
| P value | .20 | .34 | |||||
| Secondary outcomes | |||||||
| Mortality, No./total (%) | |||||||
| In ICU | 96/454 (21) | 103/472 (22) | 105/467 (22) | −1.34 (−6.67 to 4.01) | −0.66 (−5.98 to 4.66) | 0.95 (0.72 to 1.26) | 0.98 (0.74 to 1.28) |
| At 90 d | 122/457 (27) | 138/476 (29) | 135/471 (29) | −1.97 (−7.71 to 3.80) | 0.33 (−5.44 to 6.09) | 0.95 (0.74 to 1.21) | 1.03 (0.82 to 1.31) |
| At 180 d | 132/457 (29) | 145/476 (30) | 141/471 (30) | −1.05 (−6.91 to 4.81) | 0.53 (−5.32 to 6.37) | 0.98 (0.77 to 1.24) | 1.04 (0.82 to 1.31) |
| Time from randomization to ICU discharge, median (95% CI), d | 11 (10 to 12) | 12 (10 to 13) | 12 (11 to 13) | 1.05 (0.92 to 1.19) | 1.01 (0.91 to 1.12) | ||
| Time to optimization of sedation | |||||||
| No. of 12-h nursing shifts from randomization to first RASS score of ≥−2, median (95% CI) | 2 (2 to 2) | 2 (2 to 2) | 2 (2 to 2) | 1.06 (0.96 to 1.17) | 1.06 (0.97 to 1.16) | ||
| Time from randomization to first day with optimum sedation (no recorded agitation, unnecessary deep sedation, or pain behavior), median (95% CI), d | 3 (3 to 4) | 3 (3 to 4) | 3 (2 to 3) | 0.94 (0.83 to 1.07) | 0.95 (0.82 to 1.10) | ||
| Patients with ≥1 event, No. (%) | |||||||
| Serious adverse eventsc | 20 (4.4) | 12 (2.5) | 4 (0.8) | ||||
| Adverse eventsd | 47 (10.3) | 26 (5.5) | 16 (3.4) | ||||
| Long-term patient-centered outcomes at 90 d | |||||||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) visual analog scale score, mean (SD)e,f | (n = 93) 68 (18) | (n = 105) 60 (21) | (n = 120) 63 (23) | MD, 4.99 (−0.64 to 10.63) | MD, −2.13 (−7.58 to 3.32) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) index score (excluding deaths), mean (SD)f,g | (n = 92) 0.59 (0.29) | (n = 103) 0.57 (0.28) | (n = 118) 0.54 (0.33) | MD, 0.05 (−0.04 to 0.13) | MD, 0.02 (−0.06 to 0.10) | ||
| Long-term patient-centered outcomes at 180 d | |||||||
| Hospital Anxiety and Depression Scale score, mean (SD)f,h | (n = 69) 13.4 (9.9) | (n = 80) 13.6 (9.6) | (n = 85) 14.8 (9.5) | MD, −1.41 (−4.49 to 1.68) | MD, −1.18 (−4.14 to 1.79) | ||
| Revised Impact of Events Scale (posttraumatic stress) score, mean (SD)f,i | (n = 62) 24.6 (20.8) | (n = 71) 22.7 (21.7) | (n = 71) 30.6 (24.9) | MD, −6.06 (−13.80 to 1.69) | MD, −7.97 (−15.45 to −0.49) | ||
| Telephone Montreal Cognitive Assessment score, mean (SD)f,j | (n = 67) 16.5 (3.5) | (n = 57) 17.0 (3.3) | (n = 63) 16.3 (4.0) | MD, 0.16 (−1.09 to 1.40) | MD, 0.66 (−0.63 to 1.96) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) visual analog scale score, mean (SD)e,f | (n = 71) 68 (23) | (n = 84) 67 (20) | (n = 90) 66 (23) | MD, 0.82 (−6.00 to 7.64) | MD, 0.28 (−6.22 to 6.79) | ||
| Health-related quality of life (EQ-5D-5L) index score, mean (SD)f,g | (n = 69) 0.61 (0.35) | (n = 83) 0.61 (0.29) | (n = 88) 0.54 (0.34) | MD, 0.06 (−0.04 to 0.17) | MD, 0.07 (−0.03 to 0.16) | ||
Figure 2. Cumulative Incidence Plot for Time From Randomization to Successful Extubation.
The median duration of follow-up was 4.7 days (IQR, 2.0-9.8 days) for dexmedetomidine; 4.9 days (IQR, 2.0-10.8 days) for clonidine; and 5.0 days (IQR, 2.2-11.2 days) for propofol. There were initially 456 patients at risk in the dexmedetomidine group rather than 457 because information on ultimate extubation status was not available for 1 patient
次要结果和安全性概况
或许比缺乏有效性更令人担忧的是安全性和耐受性数据。α2受体激动剂组的患者经历了更高的躁动和心血管不稳定性发生率：
– 躁动：右美托咪定的相对风险（RR）为1.54，可乐定为1.55，相比丙泊酚。这表明，虽然患者更‘清醒’，但他们也可能在撤机阶段更加痛苦或难以管理。
– 严重心动过缓：心率低于50次/分钟的情况在右美托咪定（RR 1.62）和可乐定（RR 1.58）组中显著更常见。
– 死亡率：各组间180天死亡率无显著差异，证实这些药物虽然改变了镇静轨迹，但并未改变该人群的死亡风险。
Figure 3. Box-and-Whisker Plots Showing the Highest Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) Scores Achieved.
Includes patients who have not yet achieved the primary outcome.
专家评论：解读中性结果
A2B试验紧随SPICE III试验之后，后者也未能显示右美托咪定对死亡率的益处。然而，A2B的独特之处在于其直接比较了可乐定，并且重点在于从丙泊酚向实用过渡。
有几个因素可能解释为什么α2受体激动剂未能超越丙泊酚。首先，现代‘常规护理’中的丙泊酚已显著改善。在A2B试验中，丙泊酚组采用轻度镇静目标（RASS -2至1），这可能减少了传统上与GABA受体激动剂相关的‘过度镇静’。当以低剂量谨慎使用丙泊酚以维持轻度状态时，其快速清除使其成为任何撤机研究的强大对照药物。
其次，右美托咪定和可乐定组较高的躁动率可能无意中延迟了拔管。临床医生可能不愿意为躁动或呼吸急促的患者拔管，即使这些症状是镇静剂转换的副作用而不是呼吸衰竭的迹象。
第三，可乐定的药理动力学特性——半衰期较长且清除不可预测——可能使其在ICU撤机的动态环境中不太理想。然而，即使具有更有利特性的右美托咪定，也未能显著缩短拔管时间。
生物学合理性及机制见解
α2受体激动剂通过抑制蓝斑释放去甲肾上腺素，诱导一种类似于自然非快速眼动睡眠的状态。相比之下，丙泊酚增强GABA能传递，导致中枢神经系统更深层次的抑制。使用α2受体激动剂的生物学理由是，通过避免GABA受体激动剂引起的全球‘大脑关闭’，患者将保持更好的呼吸驱动力和认知清晰度。
然而，A2B的结果表明，α2受体激动剂提供的‘清晰度’往往伴随着交感神经失调（心动过缓）或气管插管引起的不适控制不足（躁动）。在许多患者中，丙泊酚提供的‘更重’但更稳定的镇静实际上可能通过防止躁动引起的生理压力而促进更有序的撤机进程。
结论：临床实践意义
A2B随机临床试验提供了强有力的证据，表明对于需要机械通气的一般危重成人患者，右美托咪定或可乐定不应被视为减少通气时间的优越‘灵丹妙药’。丙泊酚仍然是维持轻度镇静目标的安全、有效且通常更稳定的选择。
临床医生应继续优先考虑镇静深度（目标RASS -2至1）而非特定药物选择。尽管右美托咪定在某些特定情况下仍可能有作用——例如难治性谵妄患者或因丙泊酚引起的呼吸抑制而难以撤机的患者——但将其作为主要替代药物以加速拔管的常规使用并未得到高水平证据的支持。
资助和试验注册
本研究由国家卫生和护理研究所（NIHR）健康技术评估计划资助。试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT03653832）。
参考文献:
Walsh TS, Parker RA, Aitken LM, McKenzie CA, Emerson L, Boyd J, Macdonald A, Beveridge G, Giddings A, Hope D, Irvine S, Tuck S, Lone NI, Kydonaki K, Norrie J, Brealey D, Antcliffe D, Reay M, Williams A, Bewley J, Creagh-Brown B, McAuley DF, Dark P, Wise MP, Gordon AC, Perkins GD, Reade MC, Blackwood B, MacLullich A, Glen R, Page VJ, Weir CJ; A2B Trial Investigators. Dexmedetomidine- or Clonidine-Based Sedation Compared With Propofol in Critically Ill Patients: The A2B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Jul 1;334(1):32-45. doi: 10.1001/jama.2025.7200 IF: 55.0 Q1 . Erratum in: JAMA. 2025 Dec 4. doi: 10.1001/jama.2025.23530 IF: 55.0 Q1 . PMID: 40388916 IF: 55.0 Q1 ; PMCID: PMC12090071 IF: 55.0 Q1 .
