要点

• 通过 Port Delivery System（PDS）持续眼内递送 ranibizumab，可有效抑制血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGF-A），从而在大多数患者中有效治疗糖尿病黄斑水肿（Diabetic Macular Edema，DME）。
• 视网膜水肿的消退可能缓慢且持续时间较长，容易被误判为对抗VEGF治疗无反应。
• 基于 optical coherence tomography（OCT）的定量影像学评估显示，视网膜内液和视网膜下液呈逐步清除，提示长期随访的重要性。
• 在DME治疗中，“对抗VEGF-A无反应”这一表述应重新审视，可能更适合改为“缓慢应答”，从而影响临床管理决策。

背景

糖尿病黄斑水肿（DME）是全球糖尿病视网膜病变患者视力损害的主要原因之一。DME的特征为黄斑区液体渗漏和积聚，可损害中心视力并降低生活质量。血管内皮生长因子A（VEGF-A）是糖尿病视网膜病变中血管通透性增加及新生血管形成的重要介质。ranibizumab等抗VEGF药物已显著改变DME的治疗格局，改善了视功能和解剖学结局。然而，频繁的玻璃体内注射会给患者和医疗系统带来较大治疗与就诊负担，导致依从性及疗效难以达到最佳。

Port Delivery System with ranibizumab（PDS）是一种外科植入、可补充给药的药物递送装置，旨在实现ranibizumab在眼内持续、稳定释放。近期试验显示，其视力结局与每月玻璃体内注射相比不劣，同时可能减少就诊频率。了解在PDS持续抑制VEGF-A条件下DME消退的时间进程，对于优化患者管理并阐明治疗“无应答”现象具有重要临床意义。

主要内容

证据的时间演进

Pagoda试验（NCT04108156）是一项具有里程碑意义的随机3期研究，旨在比较通过PDS持续递送ranibizumab与每月玻璃体内注射ranibizumab治疗DME的疗效与安全性。Rustam等（2026）对该前瞻性临床试验进行了回顾性分析，通过密切观察中心黄斑厚度（central subfield thickness，CST）和最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）随时间的变化，评估治疗反应不佳的发生情况。

Pagoda试验的早期结果（Rustam等，JAMA Ophthalmol 2025）证实，在64周内，PDS Q24W（每24周补充一次）在视力结局方面不劣于每月注射，同时显示出在减少治疗负担的情况下仍可维持持久疗效。最新分析将随访延长至100周以上，并纳入详细的OCT分析，以评估液体消退的动力学过程。

Pagoda试验的证据：临床与影像学结局

Pagoda试验的调整意向治疗（adjusted intent-to-treat，aITT）人群包括PDS组272例和玻璃体内注射组238例。平均随访时间分别为107.7周和100.7周。至研究结束时，PDS组87.9%的眼和注射组85.3%的眼实现了CST正常化（定义为≤325 µm），平均达到正常化的时间分别为21.3周和20.6周。值得注意的是，虽然所有眼均出现CST下降，但部分病例存在波动，少数病例在最初改善后，于最终随访时反而加重。

在PDS治疗患者中，有56例接受了详细的OCT复核。结果显示，93%的患者在中位17周时达到CST正常化。中央1 mm范围内视网膜内液的消失率为84%，但达到这一结局的中位时间为68周，提示视网膜水肿消退的液体清除动力学相对缓慢。仅有3只眼仍控制不佳，表明在持续VEGF抑制下，真正的无应答较为少见。

与每月玻璃体内ranibizumab的安全性和疗效比较

PDS在视力改善方面与每月注射相近（60/64周视力增加+9.6个字母，对比每月注射+9.4个字母），证实其疗效不劣。PDS组特定关注不良事件发生率高于注射组（27.5% vs 8.9%），但未报告眼内炎或视网膜脱离病例。该安全性特征支持PDS持续递药方案在临床上的可行性。

更广泛的背景：PDS在糖尿病视网膜病变管理中的应用

除DME外，PDS还被用于评估无黄斑水肿的非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）（Pavilion试验），结果显示持续递送ranibizumab可显著改善视网膜病变严重程度（Rustam等，JAMA Ophthalmol 2025）。这些发现进一步印证了持续阻断VEGF在糖尿病视网膜疾病中超越水肿控制的治疗潜力。

专家点评

PDS所实现的持续VEGF-A抑制代表了DME治疗模式的重要转变：在减轻治疗负担的同时维持疗效。Rustam等的研究为水肿消退动力学提供了更细致的认识，提示部分患者即便在有效VEGF阻断下，仍可出现较长时间的液体残留。

在临床上，这种缓慢的液体清除可能被误解为治疗失败，从而导致过早更换治疗方案或采取侵入性操作。重要的是，该分析提示真正对VEGF无反应的DME并不常见。因此，临床术语可由“无应答”调整为“缓慢应答”，强调管理中的耐心与依从性。

从机制上看，视网膜内液清除延迟可能与复杂的组织重塑、细胞外基质改变，或超出VEGF介导通透性之外的残余炎症有关。PDS带来的持续VEGF抑制可能使这些较慢的生物学过程更为显现，从而需要更长的治疗持续时间。

本研究的局限性包括：仅对部分患者进行了回顾性OCT分析，以及仍需更长期的真实世界数据。此外，PDS植入相关的特有安全性问题，如与囊泡（bleb）相关的并发症，也需要严密监测。

结论

通过 Port Delivery System 持续眼内递送ranibizumab可有效治疗糖尿病黄斑水肿，并在较长时间进程内使大多数患者实现水肿正常化。液体消退的动力学过程可能较慢，因此，初期液体持续存在并不一定意味着治疗失败。识别这种缓慢应答对于避免误判并指导恰当的临床决策至关重要。未来研究应聚焦于阐明缓慢液体清除背后的生物学机制，并优化患者选择与随访方案，以实现DME管理的个体化。

参考文献

• Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, Huddleston S, Scott M, Marcus DM, Kapoor KG, Whitaker S, Awh CC, Walden L, Clark WL, Saini AM, Graff J, Miranda MC, Lin A, Blotner S, Rabena M, Gune S, Campochiaro PA. Time Course of Resolution of Diabetic Macular Edema by Sustained Suppression of VEGF-A with the Port Delivery Platform with Ranibizumab. Am J Ophthalmol. 2026 Oct 27; PMID: 42946032. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42946032/
• Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, Huddleston S, Scott M, Marcus DM, et al. Continuous Ranibizumab via Port Delivery System vs Monthly Ranibizumab for Treatment of Diabetic Macular Edema: The Pagoda Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2025 Apr 1;143(4):326-335. PMID: 40048197. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40048197/
• Rustam Z, Khanani AM, Mojumder O, et al. Port Delivery System With Ranibizumab vs Monitoring in Nonproliferative Diabetic Retinopathy Without Macular Edema: The Pavilion Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2025 Apr 1;143(4):317-325. PMID: 40048178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40048178/