要点
- 免疫相关内分泌毒性（immune-related endocrine toxicities，IETs），包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和胰岛素依赖型糖尿病，影响约38%的接受免疫治疗的妇科肿瘤患者。
- 多数IETs为低级别，但往往呈慢性过程，需要持续的内分泌对症治疗及频繁的药物剂量调整。
- 既往存在的内分泌疾病较为常见，且可能影响IETs的发生风险及管理复杂性。
- 常规内分泌监测与个体化长期管理策略对于在继续免疫治疗的同时优化患者结局至关重要。
研究背景
免疫治疗已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，包括妇科肿瘤。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通过阻断PD-1、PD-L1或CTLA-4等抑制性受体，解除抗肿瘤免疫，从而改善生存结局。然而，ICIs由于激活针对正常组织的免疫反应，也带来了免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的风险。内分泌器官尤其容易受累，可导致甲状腺功能异常和糖尿病等免疫相关内分泌毒性（IETs）。
妇科肿瘤患者是一个具有独特免疫治疗适应证和合并症特点的特殊人群。了解该人群中IETs的发生频率、临床过程、危险因素及管理需求，对于提高治疗安全性和有效性至关重要。Gonzalez等开展的本研究旨在通过单中心回顾性队列分析，对这些参数进行描述，从而弥补妇科肿瘤领域内分泌性irAEs相关认知的关键空白。
研究设计
本研究为经机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）批准的回顾性队列研究，纳入2017年1月1日至2023年1月1日期间在某三级医疗中心接受免疫治疗的全部妇科肿瘤患者。队列共包括333例接受不同免疫治疗方案的患者。研究者从电子病历中提取了全面资料，包括临床特征、免疫治疗给药细节、内分泌毒性的发生时间及分级、处理策略、起病与缓解时间，以及肿瘤学结局。
主要终点包括免疫相关内分泌毒性的发生率、依据标准毒性分级体系评估的严重程度、是否需要内分泌对症治疗，以及对免疫治疗剂量的影响。次要终点包括毒性发生与缓解的时间，以及既往内分泌疾病的作用。
主要发现
在接受免疫治疗的333例妇科肿瘤患者中，128例（38.4%）发生了至少一种免疫相关内分泌毒性。具体分布显示，甲状腺功能减退最常见（31.2%，n=104），其次为甲状腺功能亢进（11.7%，n=39）和胰岛素依赖型糖尿病（2.4%，n=8）。这些结果证实，在该临床背景下，甲状腺是IETs影响的主要靶器官，这与既往关于免疫治疗毒性的文献一致。
在严重程度方面，大多数毒性为轻至中度，44.5%的病例分级为1级，50.8%为2级。另有少数患者出现3级或4级重度毒性（4.7%）。这种以低级别毒性为主的分布符合典型IETs表现，但也提示尽管较少见，严重事件仍会发生。
从免疫治疗启动到诊断出内分泌毒性的中位时间为9.0周（四分位距［IQR］，5.4–18.7周），提示应在治疗早期，尤其是最初3个月内优先进行内分泌监测。值得注意的是，大多数内分泌毒性呈慢性病程；在中位随访16.4个月期间，67.2%（n=86）未缓解。
IETs的处理往往需要干预，62.5%的受影响患者需要甲状腺激素替代或胰岛素治疗等内分泌对症治疗。此外，56.3%的患者需要调整免疫治疗剂量，反映出IETs对肿瘤治疗连续性的临床影响。既往存在内分泌疾病的患者占该队列的43.8%（主要为甲状腺功能减退或糖尿病），其中超过一半（51.9%）在免疫治疗期间需要加大基础内分泌药物剂量，提示既往内分泌功能异常可能增加IETs加重或管理复杂化的风险。
这些观察结果凸显了双重挑战：免疫相关内分泌不良事件既常见又常持续存在，因此需要严密监测和个体化的长期内分泌管理，以便在安全维持免疫治疗剂量的同时优化肿瘤学结局。
专家点评
这项系统性的回顾性研究结果与更广泛的免疫肿瘤学经验相呼应，即甲状腺功能异常是检查点阻断治疗期间最常见的内分泌性irAE。胰岛素依赖型糖尿病的发生率虽较低，但在妇科肿瘤领域尤为值得关注，因为这一并发症常导致胰腺β细胞不可逆破坏，因而需要终身胰岛素治疗。
重要的是，该研究强调了既往内分泌疾病所带来的临床复杂性，这些基础疾病可能在免疫治疗期间恶化或增加管理难度。数据还再次证实，大多数IETs出现较早，因此在整个治疗过程中进行基线内分泌评估以及常规、连续监测甲状腺功能检测和血糖水平具有重要价值。
从机制上看，免疫检查点抑制会诱导T细胞介导的自身免疫反应，靶向内分泌组织，进而导致腺体炎症和不可逆损伤。不同于某些在免疫抑制后可较快缓解的其他irAEs，内分泌毒性往往需要永久性激素替代治疗。
回顾性研究设计固有的一个局限是资料收集可能不完整，以及毒性分级和处理方案存在变异。此外，单中心数据可能限制外推性，因此仍需前瞻性研究来验证危险因素并优化监测策略。然而，较大的样本量和详尽的记录增强了结论的可靠性。
结论
免疫相关内分泌毒性是接受免疫治疗的妇科肿瘤患者中一种常见且临床意义重大的并发症。其主要表现为甲状腺功能异常，较少见者为胰岛素依赖型糖尿病；这些内分泌不良事件通常为低级别，但往往呈慢性过程，需要持续的治疗管理与调整。既往存在内分泌疾病常使临床照护更为复杂。
本研究强调，在免疫治疗前及治疗期间开展常规内分泌监测，并加强肿瘤科医师与内分泌科医师之间的多学科协作，具有重要必要性。早期识别与主动管理对于在最大化肿瘤治疗效果的同时维持免疫治疗强度、并尽量减少内分泌功能障碍相关发病负担至关重要。
未来研究应重点关注前瞻性风险分层、 biomarker 识别，以及针对这一脆弱人群制定IETs监测和管理的标准化临床算法。
基金资助与ClinicalTrials.gov
原始文章未注明基金资助详情或临床试验注册信息。
参考文献
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