研究亮点
- 来自 China Kadoorie Biobank 的大规模前瞻性队列数据表明，尽管吸烟已知有害，但吸烟与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）风险呈负相关。
- 从不吸烟者中，呼气一氧化碳（carbon monoxide, CO）水平越高，PD 发病率越低，提示 CO 可能具有独立于烟草暴露之外的保护作用。
- 新近机制研究提示，氧化应激调控、线粒体功能及多巴胺能代谢可能是 CO 介导神经保护并影响 PD 的潜在生物学通路。
- 上述发现支持正在开展的针对 PD 的治疗性 CO 给药临床试验，提示一种新的转化医学治疗方向。
背景
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征为黑质多巴胺能神经元丧失，进而导致典型的运动症状及多种非运动表现。PD 在全球造成沉重疾病负担，且随着人口老龄化，其患病率持续上升。吸烟虽是重要健康危害因素，与癌症、心血管疾病及死亡风险升高相关，但流行病学研究却悖论性地发现，吸烟与 PD 风险呈负相关。其背后机制仍未阐明，这不仅增加了临床健康教育的复杂性，也限制了其治疗学转化。作为燃烧产物之一，二氧化碳？[原文歧义: 建议核查]——此处应为一氧化碳（carbon monoxide, CO）——可通过呼气无创测量，可能介导神经保护效应。阐明吸烟、呼气 CO 与 PD 风险之间的关系，对于解析 PD 发病机制及开发干预措施具有重要意义。
主要内容
来自 China Kadoorie Biobank 的前瞻性流行病学证据
Bueno Lopez 等（2026）开展了一项稳健的前瞻性队列分析，纳入 512,724 名中国成年人（平均年龄 52 岁，女性占 59%），招募时间为 2004—2008 年，中位随访约 12 年。研究将自报吸烟状态和实测呼气 CO 水平与通过国家登记系统识别的 PD 新发病例及其他神经退行性结局进行关联分析。
规律吸烟者罹患肺癌、缺血性心脏病、卒中及全因死亡的风险均显著升高，与既往已知的吸烟危害一致。然而，值得注意的是，规律吸烟与 PD 风险呈负相关（校正后风险比[hazard ratio, HR] 0.70，95% 置信区间[CI] 0.62—0.79），再次证实了既往队列中观察到的“保护性悖论”。
在终身从不吸烟者中，较高的呼气 CO 水平与较低的 PD 风险呈剂量依赖性相关（趋势检验 p<0.001）。具体而言，与呼气 CO <2.0 ppm 者相比，呼气 CO ≥11.5 ppm 者的 HR 为 0.65（95% CI 0.45—0.92）。重要的是，呼气 CO 与其他吸烟相关疾病或神经退行性疾病风险均无显著关联，提示其具有一定特异性。
在女性从不吸烟者中，上述关联更为显著；且在规律吸烟者中也观察到一致趋势，提示 CO 的作用可能具有内在生物学基础，而非仅由吸烟行为混杂所致。
CO 在 PD 中保护作用的机制线索
PD 的发病机制涉及氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症以及多巴胺能神经元丢失。多项临床前研究为 CO 作为神经保护因子的假说提供了机制支持。CO 可作为气体信号分子，调节线粒体呼吸、活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成及抗炎通路。
相关文献支持性证据包括：
- 氧化应激与神经炎症调控：尿酸通过激活 Nrf2 通路发挥神经保护作用，提示减轻氧化应激在 PD 中具有重要意义（PMID: 42241031）。CO 可能同样影响氧化还原信号及炎症反应。
- 多巴胺能代谢调节：肠道微生物合成的维生素 B6 影响宿主中枢神经系统多巴胺稳态，强调代谢与微生物群对 PD 表型的贡献（PMID: 42400260）。CO 对线粒体功能的影响可能进一步调控此类通路。
- 生化变化特征：基于机器学习的光谱指纹分析识别出与 PD 神经退行性改变相关的代谢变化，反映出复杂的生化基础，而这一基础可能受到 CO 影响（PMID: 42585923）。
综上，这些线索支持 CO 可能通过维持神经元健康并减缓 PD 进展而发挥作用。
临床意义与正在进行的研究
尽管吸烟的健康危害已被充分证实，但解析其与 PD 之间的保护性关联，为利用 CO 的神经保护机制开发新型治疗提供了独特契机。
目前，临床试验正在探索可控 CO 给药作为 PD 的潜在治疗方式，以在避免烟草危害的前提下利用其保护效应。验证其在人群中的安全性、最佳剂量及疗效仍是下一步关键任务。
此外，呼气 CO 测量未来有望成为 PD 风险分层与监测的无创生物标志物。
专家点评
Bueno Lopez 等开展的大规模、高统计效能前瞻性队列研究，为“较高呼气 CO 与较低 PD 风险相关且独立于吸烟状态”提供了有力的流行病学证据，也对将吸烟状态单纯视为 PD 风险修饰因素的传统观念提出了挑战。
该研究的优势在于对混杂因素进行了广泛校正，包括被动吸烟暴露以及固体燃料使用等环境因素，从而提高了结果的可靠性。剂量-反应关系以及在吸烟者与从不吸烟者中观察到的相似结果，进一步增强了其生物学合理性。
其局限性在于观察性研究设计，无法确立因果关系。尽管敏感性分析降低了这一顾虑，残余混杂或反向因果关系仍不能完全排除。作为生物标志物的呼气 CO 还会受到环境 CO 暴露及内源性生成的影响，因此解读时需谨慎。
结合新兴机制研究，可为 CO 具有潜在神经保护作用提供合理生物学通路支持，并使其成为值得关注的候选干预因子。这为从流行病学证据走向靶向治疗提供了引人注目的转化路径。然而，临床应用必须审慎权衡 CO 的潜在获益与毒性风险。
目前临床指南尚未将 CO 或吸烟状态纳入 PD 预防的可干预风险因素。仍需更多随机临床试验和机制研究，为循证临床建议提供依据。
结论
本综述整合了关于吸烟、呼气一氧化碳及帕金森病风险的关键流行病学与机制学证据。China Kadoorie Biobank 的高质量前瞻性数据支持吸烟与 PD 风险呈负相关，而新的证据进一步显示，较高的呼气 CO 水平可独立地与较低的 PD 风险相关。
氧化应激调控、线粒体功能及多巴胺能代谢等机制框架，为 CO 的保护作用提供了生物学合理性。这些发现拓展了我们对 PD 病因学的认识，并为转化研究和治疗开发开辟了新路径。
虽然鉴于吸烟对整体健康的严重危害，不能推荐吸烟，但治疗性 CO 给药及生物标志物开发仍代表值得进一步研究的潜在策略。未来研究应确认因果关系、优化干预方案并评估长期安全性，以指导临床实践并改善 PD 结局。
参考文献
- Bueno Lopez C et al. Smoking, Exhaled Carbon Monoxide, and Risk of Parkinson Disease. JAMA Neurol. 2026 Sep 8; PMID: 42709430.
- Shen Z et al. Machine learning-guided spectral fingerprinting reveals Parkinson’s disease-associated biochemical changes in Drosophila melanogaster. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2027 Jan 5; PMID: 42585923.
- Chen Z et al. Vitamin B6 produced by gut microbiome regulates host behavioral phenotypes through dopaminergic metabolism. Gut Microbes. 2026 Dec 31; PMID: 42400260.
- Wang J et al. Uric acid alleviates the inflammatory response in LPS-induced BV2 cells and MPTP-induced PD mice via the Nrf2 signalling pathway. Redox Rep. 2026 Dec;31(1):2668238. PMID: 42241031.
