亮点
• 银屑病（Psoriasis）患者存在加速的表观遗传衰老，并与死亡风险升高相关。
• Tildrakizumab治疗可显著降低由可预测死亡率的DNA甲基化时钟测得的表观遗传年龄偏移。
• 仅在28周即可观察到生物学衰老标志物的部分逆转，并持续至52周。
• 本研究提示，IL-23抑制除控制皮肤炎症外，还可能产生新的全身性治疗效应。
研究背景
银屑病（Psoriasis）是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，全球约有2%–3%的人群受其影响。除皮肤表现外，银屑病还与心血管疾病、代谢综合征等全身性共病增加相关，而这些情况常与加速衰老过程有关。近年来，分子生物学的发展引入了表观遗传衰老时钟——基于DNA甲基化模式的生物标志物，可在生理年龄之外预测生物学年龄和死亡风险。尽管靶向白细胞介素-23（interleukin-23, IL-23）的生物制剂已通过有效控制皮肤炎症而革新了银屑病治疗，但其对全身性衰老生物标志物的影响尚未明确。阐明IL-23阻断是否可调节表观遗传衰老具有重要意义，因为这提示其可能不仅仅是症状控制，还具有潜在的疾病修饰作用。
研究设计
本研究为一项为期52周的开放标签临床试验，共纳入20例中重度银屑病成人患者。受试者按照已批准的给药方案，在28周内接受tildrakizumab-asmn 100 mg皮下注射。另纳入10名年龄匹配、无银屑病的健康对照作为比较基线。对所有参与者的外周血白细胞DNA采用Illumina MethylationEPIC v2.0芯片进行分析，以描绘全基因组DNA甲基化模式。研究计算了多种表观遗传衰老时钟，以评估生物学衰老的不同方面：可预测全因死亡率的时钟（PCGrimAge、CpGPTPCGrimAge3、CpGPTGrimAge3、GrimAge2）、表型年龄、历法年龄、衰老速度（DunedinPACE）以及端粒长度替代指标。表观遗传年龄偏移定义为在校正历法年龄后得到的残差值，从而反映相对于实际年龄的生物学衰老加速或减缓。
主要发现
基线时，与对照组相比，银屑病患者的表观遗传年龄加速显著增加，尤其体现在预测死亡风险的时钟中。具体而言，PCGrimAge偏移显著升高（P=0.008），CpGPTPCGrimAge3和CpGPTGrimAge3也均显著升高（均P=0.019），GrimAge2亦如此（P=0.049）。这些结果与银屑病患者除皮肤症状负担外整体死亡风险升高的已知认识一致。
tildrakizumab治疗可显著逆转表观遗传年龄加速。PCGrimAge偏移在28周时约下降0.3年（P=0.005），并在52周时保持0.5年的降低幅度（P=0.04）。这一部分正常化提示，在银屑病患者中，有效IL-23抑制可在1年内调节生物学衰老过程。DunedinPACE时钟用于衡量衰老速度，基线时提示银屑病患者衰老速度增加（P=0.049），但治疗后变化的数据未作详细报告。
关于表型年龄、端粒长度替代指标及历法年龄时钟的其他结果并未被重点强调，这也突出了以死亡率为导向的甲基化时钟对疾病相关表观遗传衰老偏移更为敏感。
值得注意的是，本研究受限于样本量较小，难以开展充分的亚组分析或机制分析。开放标签设计也限制了对安慰剂效应或比较疗效的解释。摘要中未详细报告安全性信号或不良事件数据，尽管tildrakizumab在既往银屑病试验中的安全性特征已较为明确。
专家点评
这项先导研究揭示了银屑病发病机制与治疗反应中的一个新维度——表观遗传衰老调控。银屑病中基于甲基化的衰老时钟加速，与越来越多的证据一致，即慢性全身炎症可驱动过早生物学衰老并增加死亡风险。tildrakizumab所致的部分逆转提示，IL-23阻断可能减轻全身性促衰老信号，并可能在皮肤清除之外进一步改善长期结局。
将可预测死亡风险的表观遗传时钟作为主要终点，具有良好的科学合理性，因为其与临床结局密切相关。尽管如此，将IL-23抑制与DNA甲基化改变联系起来的机制仍需进一步研究，可能涉及炎症细胞因子调控、细胞衰老以及氧化应激通路。
未来更大规模、安慰剂对照研究可进一步明确表观遗传年龄逆转的持久性及其临床意义。若能开展将表观遗传变化与心血管、代谢共病发生发展相关联的纵向评估，将进一步提升其转化价值。若将表观遗传生物标志物纳入临床决策，未来或可通过识别系统性风险最高的患者实现生物制剂治疗的个体化。
结论
本研究提供了令人信服的初步证据，提示中重度银屑病与加速的表观遗传衰老相关，尤其体现在与死亡风险相关的甲基化时钟中。tildrakizumab-asmn治疗28至52周可部分逆转这种加速，说明IL-23抑制可能对全身性生物学衰老过程产生有益影响。这些结果凸显了生物制剂在银屑病中的扩展治疗潜力，不仅可改善皮肤病变，还可能减轻更广泛的与衰老相关的全身性发病负担。仍需更大规模的确证性试验来验证并扩展这些观察结果，并阐明其机制基础。
基金资助与ClinicalTrials.gov注册
本研究由Sun Pharmaceutical Industries, Inc.资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05110313。
参考文献
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