二次卒中预防中时机的关键重要性
在管理轻微缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作（TIA）时，双联抗血小板治疗（DAPT）的引入标志着二级预防的重大转变。历史试验如CHANCE和POINT已证明，阿司匹林与氯吡格雷联合使用比单独使用阿司匹林更能降低复发事件的风险。然而，DAPT提供最大效益的确切‘机会窗口’以及这一效益何时开始减弱一直是激烈的临床争论话题。最新发表在《卒中》杂志上的多中心队列研究提供了对治疗启动时间和临床结果关系的细致分析，表明治疗窗口比先前强调的要窄得多。
突出治疗的紧迫性
这项研究的核心发现强调了三个关键的临床观点：
1. 第24小时内的力量
在症状出现后24小时内启动DAPT仍然是金标准，与复发性卒中、心肌梗死或死亡风险降低26%相关。
2. 42小时的中性点
DAPT的治疗效益似乎在大约42小时后消失。超过这一点，相对于单药治疗的统计优势消失。
3. 晚期启动的风险
在症状出现后72小时后开始DAPT不仅可能是徒劳的，而且可能有害，数据显示与单药治疗相比，主要复合结局的风险增加25%。
研究设计和方法：稳健的多中心分析
研究人员利用了2011年1月至2023年4月期间20家卒中中心的前瞻性多中心队列数据。该研究包括41,530名患者（平均年龄66.3岁；62%为男性），他们经历了轻微非心源性缺血性卒中（定义为美国国立卫生研究院卒中量表[National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS]评分≤5分）或高危TIA。所有纳入的患者在症状出现后7天内就诊。
干预措施和分组
该研究比较了住院期间启动DAPT（通常为阿司匹林和氯吡格雷）与单药治疗（阿司匹林或氯吡格雷）。根据从症状出现到医院到达的时间，患者被分为三组：0至24小时、24至72小时和超过72小时。
统计严谨性
为了弥补队列的非随机性质，研究者采用了基于倾向得分的逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）。这调整了一系列变量，包括人口统计学因素、基线临床特征、血管危险因素（高血压、糖尿病等）、卒中亚型、动脉状态（狭窄）和既往抗血小板药物使用。主要终点是90天内复发性卒中、心肌梗死和死亡的复合终点。
详细结果：时间依赖性的疗效梯度
在41,530名参与者中，60.5%（25,112人）接受了DAPT。DAPT组的整体90天主要结局发生率为10.7%，而单药治疗组为11.6%。虽然总体危险比（Hazard Ratio, HR）为0.82（95% CI, 0.77-0.87），但按时间分层的结果显示了一个显著的梯度。
立即启动（0-24小时）
对于在第一天内到达医院并开始治疗的患者，HR为0.74（95% CI, 0.69-0.79）。这强化了当前指南中强调立即干预的观点。
延迟启动（24-72小时）
对于在24至72小时内开始治疗的患者，HR上升至1.00（95% CI, 0.88-1.15），表明DAPT与单药治疗之间没有显著差异。
晚期启动（>72小时）
最令人担忧的发现是在72小时后到达的患者组，HR为1.25（95% CI, 1.01-1.55）。这表明晚期升级到DAPT实际上可能与更差的90天结局相关。
转折点
通过时间依赖性分析，研究者确定DAPT的效益在症状出现后约42小时后越过零点。这为早期文献中经常讨论的24至48小时宽泛窗口提供了更精确的临床目标。
专家评论和临床解读
这些发现的生物学合理性在于血小板激活和斑块稳定的时间性质。在轻微卒中或TIA的超急性期，由于不稳定的动脉粥样硬化斑块或活跃的血栓生成表面，复发性血栓栓塞的风险达到峰值。DAPT的作用是积极抑制这种高反应状态。
为什么效益会下降？
随着从初始事件发生的时间推移，‘红热’血栓开始稳定。在42至72小时后，生理重点从防止新血栓形成转向防止梗死组织的出血转化。在复发风险最高的时期之后引入强化抗血小板治疗可能会使患者暴露于DAPT的风险（如出血）而没有预防新的缺血事件的平衡效益。
与以往试验的比较
这些发现与CHANCE和POINT试验的结果一致并扩展了这些结果。尽管这些试验要求在24小时（CHANCE）或12小时（POINT）内招募患者，但本队列研究提供了现实世界证据，说明当这些窗口错过时会发生什么。这表明DAPT的‘紧迫性’不仅是建议，而是有效性的生物学必要条件。
结论：迈向‘超急性’思维
这项研究提醒临床医生，在轻微卒中和高危TIA领域，‘时间就是大脑’不仅适用于溶栓和取栓，也适用于二级预防策略。DAPT的窗口很窄；最大效益在第一天内实现，治疗优势在第二天结束时基本失效。
实践意义
医疗系统应确保诊断协议和药房工作流程允许在确认非心源性轻微卒中或高危TIA后立即给予DAPT。对于在42至72小时后就诊的患者，临床医生应仔细权衡DAPT升级缺乏已证实的益处与潜在风险，可能在这些晚期就诊病例中倾向于单药治疗。
参考文献
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