亮点
– 氯氟替苯，一种选择性11β-HSD1抑制剂，在测试剂量下减轻了风湿性多肌痛（PMR）患者中与泼尼松龙相关的毒性生物标志物信号。
– 当与氯氟替苯联合使用时，10毫克/天的泼尼松龙导致一些患者出现临床复发；增加泼尼松龙剂量至20-30毫克/天后，症状控制得以恢复，而没有失去毒性缓解。
– 短期、序贯单盲队列提供了概念验证，即通过调节细胞内糖皮质激素活化可以解耦某些疗效和毒性途径，支持更大规模的随机对照试验以定义临床效用。
背景及临床需求
糖皮质激素是高效的抗炎药，仍然是治疗风湿性多肌痛（PMR）的主要药物。PMR是一种常见的老年炎症性疾病，特征为近端肌肉疼痛、僵硬、炎症标志物升高和显著的功能障碍。然而，系统性糖皮质激素治疗会导致众所周知的不良反应——骨质疏松和骨折、代谢紊乱（体重增加、血脂异常、高血糖）、心血管风险、感染和肾上腺抑制，这些限制了长期使用，尤其是在已经具有较高基线风险的老年群体中。
提高系统性糖皮质激素治疗指数的一种策略是调节细胞内糖皮质激素活化。11β-羟类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）催化外周组织中无活性的11-酮甾体转化为有活性的11-羟形式（例如，从可的松到皮质醇），从而放大局部糖皮质激素暴露。抑制11β-HSD1在代谢疾病中已被探索，并提供了一种生物学上合理的减少组织特异性糖皮质激素效应的方法，前提是适当调整剂量以保持全身抗炎作用。
研究设计
Buttgereit等人进行了一项单盲序贯队列临床试验，以测试假设：用氯氟替苯药理学抑制11β-HSD1可以有选择地减少糖皮质激素毒性，同时通过增加全身泼尼松龙剂量来恢复抗炎疗效。
关键设计特点：
- 人群：接受泼尼松龙治疗的PMR成人患者。
- 干预/序贯队列：所有参与者首先接受10毫克/天泼尼松龙加安慰剂2周（单盲）。在此基线期后，他们接受了2周的氯氟替苯加泼尼松龙治疗，泼尼松龙剂量因队列而异：10毫克/天、15毫克/天、20毫克/天或30毫克/天。
- 盲法：单盲（参与者在安慰剂期间被蒙蔽；随后使用氯氟替苯对队列进行序贯剂量调整时，研究人员公开）。
- 结果：临床复发、患者报告的症状和残疾、炎症生物标志物以及反映糖皮质激素相关不良反应的一系列生物标志物（骨转换标志物、脂质代谢、凝血标志物、心血管和肾上腺功能指标）。
- 参与人数：49名和47名参与者完成了每个试验期并有可评估数据（报告指出两个略有不同的分母用于不同阶段/时间点）。
主要发现
该试验提供了几个相互关联的临床和机制重要观察结果。
临床疗效和症状控制
当在维持10毫克/天泼尼松龙的同时添加氯氟替苯时，五名参与者出现了临床复发。参与者报告称，当泼尼松龙剂量为10毫克/天或15毫克/天且与氯氟替苯联合使用时，症状更严重，身体残疾增加。相比之下，在短期内，20毫克/天和30毫克/天的泼尼松龙与氯氟替苯联合使用并未导致症状恶化或临床复发，这表明较高的全身泼尼松龙剂量可以在细胞内活化受阻时恢复抗炎疗效。
炎症生物标志物
炎症生物标志物的变化与患者报告的结果一致：与氯氟替苯加低剂量泼尼松龙（10-15毫克）相比，炎症加重；而高剂量泼尼松龙（20-30毫克）则恢复正常。临床和生物标志物测量的平行行为支持了11β-HSD1抑制与泼尼松龙活性之间的药理学相互作用。
糖皮质激素毒性的生物标志物
在所有测试的泼尼松龙剂量下，联合使用氯氟替苯均减轻了多个与毒性相关的生物标志物变化。研究者报告称，骨转换标志物、脂质代谢、高凝状态、心血管风险指标和肾上腺功能的标志物均有有利变化。换句话说，即使在增加全身泼尼松龙剂量以恢复疗效的情况下，氯氟替苯似乎也能减少糖皮质激素危害的替代指标。
安全性和耐受性
每个治疗期（2周）的短期持续时间限制了广泛的安全性结论。在试验的时间范围内，主要的安全信号是在最低剂量泼尼松龙队列中，当联合使用氯氟替苯时出现临床复发。较高剂量队列中未报告复发。源摘要中未描述任何意外急性不良事件；氯氟替苯与糖皮质激素联合使用的长期安全性尚不清楚。
解释和机制合理性
结果在机制上是一致的。11β-HSD1抑制减少了外周组织中活性糖皮质激素的再生。这可以减少介导许多不良代谢和肌肉骨骼结局的局部糖皮质激素效应。然而，对于炎症控制——特别是在糖皮质激素激活有助于抗炎信号传导的组织中——阻断细胞内活化可能会降低疗效，除非增加全身（循环）活性糖皮质激素浓度以补偿。试验发现，较高剂量的泼尼松龙（20-30毫克/天）恢复了临床控制，同时保留了生物标志物的改善，这一发现与这一概念一致：提高全身暴露可以抵消细胞内再生的损失，但由于11β-HSD1介导的局部放大作用仍然被阻断，组织特异性毒性信号仍然减弱。
临床和研究意义
这项研究提供了概念验证，即通过药理学调节细胞内糖皮质激素活化可能创造一个治疗窗口，在此窗口内维持抗炎疗效的同时减少某些下游不良反应。对于临床实践，这提出了几个重要的考虑因素：
- 服用泼尼松（无活性前药）的患者可能特别容易受到11β-HSD1抑制的影响，因为其转化为活性泼尼松龙依赖于这种酶。如果在不调整糖皮质激素方案的情况下将11β-HSD1抑制剂与泼尼松联合使用，临床医生必须谨慎。
- 当开始使用11β-HSD1抑制剂时，可能需要调整全身糖皮质激素剂量，以避免炎症治疗不足；相反，临床医生可能能够随着时间推移以较低的累积毒性谱实现相当的抗炎效果。
- 老年PMR患者——既对糖皮质激素敏感又容易发生糖皮质激素不良反应——是进一步试验这种策略的合适目标人群。
局限性
必须根据试验的几个重要局限性来解释结果：
- 短治疗期（每种方案2周）限制了关于持续疗效、长期毒性缓解和安全性的结论。
- 序贯单盲设计和相对较小的队列容易产生偏倚，不能等同于随机双盲对照试验来确定临床疗效或安全性。
- 简要摘要中未呈现详细的数值效应大小、置信区间或正式的统计功效计算——应查阅完整的试验出版物以进行定量解释。
- 生物标志物变化是替代终点；这些变化是否能转化为临床上有意义的骨折、心血管事件、糖尿病发病率或感染风险的减少，需要更长时间的结果研究。
专家评论和下一步行动
Buttgereit等人（2025年）领导的试验是一个重要的早期转化步骤。它证明了可行性，并提供了机制信号，支持更大规模的对照试验。必要的下一步包括设计用于回答临床相关问题的随机双盲研究，如：氯氟替苯（或其他11β-HSD1抑制剂）是否能在不增加疾病复发率或糖皮质激素难治性炎症的情况下减少累积的糖皮质激素相关病损（例如，新的骨质疏松或骨折、新发糖尿病、心血管事件）？当11β-HSD1被抑制时，最佳的泼尼松龙剂量策略是什么？研究应包括合并症的老年患者，并预先规定疗效和硬临床损害的量化终点。
结论
这项单盲序贯队列试验表明，选择性抑制11β-HSD1的氯氟替苯可以通过增加泼尼松龙剂量来恢复临床疗效，同时减轻泼尼松龙毒性的生化和替代标志物。这些发现支持了细胞内糖皮质激素活化在某些毒性途径中起不成比例作用的生物学前提，及其抑制可能扩大系统性糖皮质激素的治疗指数。需要更大规模、随机、更长时间的临床试验来确定这种策略是否能安全地减少PMR和其他糖皮质激素治疗疾病的长期糖皮质激素危害。
资助和试验注册
有关资助、试验注册、详细方法、数值结果和完整安全性数据，请参阅主要报告：Buttgereit F, Everding A, Andreica I, 等. Ann Rheum Dis. 2025 Nov 11. PMID: 41224552。
参考文献
1. Buttgereit F, Everding A, Andreica I, Kellner HL, Schuch F, Weyand C, Stewart PM, Merkel PA, Dejaco C, Czerwiec FS, Desai K, Katz DA. 选择性11β-羟类固醇脱氢酶1型抑制剂氯氟替苯对风湿性多肌痛患者泼尼松龙疗效和毒性的影响：一项单盲控制试验与序贯队列。Ann Rheum Dis. 2025 Nov 11:S0003-4967(25)04454-1. doi: 10.1016/j.ard.2025.10.015. Epub ahead of print. PMID: 41224552.
2. Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, Draper N, Lavery GG, Cooper MS, Hewison M, Stewart PM. 11β-羟类固醇脱氢酶1型：一种组织特异性调节糖皮质激素作用的酶。Endocr Rev. 2004 Oct;25(5):831-66. PMID: 15355933.
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