亮点
抗 PD-1 治疗利用了经典型霍奇金淋巴瘤中几乎普遍存在的 PD-L1/PD-L2 过表达；该异常源于 Reed-Sternberg 细胞的 9p24.1 改变，因而可产生显著且持久的治疗应答。
以 nivolumab 为基础的方案，如 Nivo-AVD，现已成为经典型霍奇金淋巴瘤晚期及早期不良预后阶段的潜在新标准，具有良好的安全性，并可改善生存结局。
抗 PD-1 治疗为传统上被认为不适合化疗的患者（包括青少年和年轻成人）提供了治疗机会，并可降低与常规治疗方式相关的长期毒性风险。
研究背景
经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）的特征是在反应性微环境中存在恶性 Reed-Sternberg（RS）细胞。该病传统上采用强化化疗和放射治疗；尽管早期患者治愈率较高，但在复发或难治性疾病中，尤其是自体干细胞移植（SCT）后，治疗仍具挑战。
基因组学研究显示，几乎所有 cHL 病例均存在 9p24.1 染色体区域改变，导致程序性死亡配体 1 和 2（programmed death ligand 1/2，PD-L1/PD-L2）过表达。这些配体与 T 细胞表面的程序性死亡受体 1（programmed death 1，PD-1）结合，从而促进免疫逃逸。因此，抗 PD-1 单克隆抗体（免疫检查点抑制剂）的开发，为恢复抗肿瘤免疫提供了具有生物学合理性的治疗策略。
研究设计与干预措施
多项 I 期至 III 期临床试验评估了 cHL 中抗 PD-1 单药及联合治疗，包括 nivolumab 和 pembrolizumab。代表性人群涵盖复发/难治性患者、自体 SCT 前后患者，以及一线晚期和早期不良预后疾病队列。
具有里程碑意义的关键试验包括 III 期 SWOG S1826 研究，该研究比较了 Nivo-AVD（nivolumab 联合阿霉素、长春碱、达卡巴嗪）与标准 BEACOPP 化疗在晚期 cHL 中的疗效；以及评估早期不良预后疾病中 Nivo-AVD 的 NIVAHL 试验。
各项研究的终点通常包括总缓解率（overall response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS），以及侧重免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的安全性指标。
主要发现与结果
抗 PD-1 单药治疗在复发/难治性 cHL 中已取得超过 70% 的 ORR，且缓解持久，临床试验中约 70% 患者可达到 5 年总生存率。这些结果优于既往挽救性化疗的历史数据，尤其是在 SCT 失败后更为突出。
Nivo-AVD 等联合方案与传统化疗相比，显示出更优的 PFS 和 OS，同时具有良好的耐受性。例如，SWOG S1826 将 Nivo-AVD 确立为晚期 cHL 的一线新标准，其 2 年 PFS 率超过 90%，并显著降低了化疗相关毒性。
同样，NIVAHL 数据证实了其在早期不良预后 cHL 中的高效性，提示在维持疗效的同时，有望降低治疗强度。
抗 PD-1 抗体的安全性总体可控，多数不良反应为低级别。曾观察到包括肺炎、甲状腺功能异常和皮疹在内的免疫相关毒性，但发生率较低，且通常可通过标准干预逆转。值得注意的是，这种基于免疫的作用机制使其可用于不适合化疗的人群。
专家评述
专家认为，抗 PD-1 治疗代表了 cHL 管理中的范式转变，其机制基础明确，即 9p24.1 驱动的 PD-L1/PD-L2 过表达导致免疫逃逸。免疫检查点抑制所带来的持久应答，与细胞毒性药物有限且固定的作用效果形成鲜明对比。
当前仍需解决的挑战包括识别预测疗效与耐药的生物标志物，因为仍有一部分患者尽管接受了抗 PD-1 治疗仍表现为难治。如何将其与其他新型靶向药物整合，以及如何优化与 SCT 和其他治疗方式的序贯应用，仍需进一步阐明。
此外，降低长期毒性的获益对青少年和年轻成人患者尤为重要，因为这类患者在化疗/放疗后常面临不育、继发恶性肿瘤和心血管疾病等负担。
结论
抗 PD-1 治疗已成为经典型霍奇金淋巴瘤治疗的基石之一，显著改善了复发/难治性患者的结局，并正在一线治疗中建立新的标准。其独特的安全性与有效性特征，扩大了对治疗需求尚未满足的复杂患者群体的治疗选择。
未来研究应聚焦于根据个体风险特征制定免疫治疗方案、管理免疫相关毒性，以及探索联合策略，以在尽可能低毒性的前提下实现治愈。由此开启的新范式凸显了免疫调节在血液肿瘤学中的核心地位。
资助与 ClinicalTrials.gov
包括 SWOG S1826 和 NIVAHL 在内的多项关键研究由国家协作组资助，并获得 NIH 及专注于免疫治疗的制药合作伙伴提供的基金支持。关键试验的 ClinicalTrials.gov 标识符如下：NCT03907488（SWOG S1826）、NCT03004833（NIVAHL）。
参考文献
- Chen R, Zinzani PL, Li X, et al. Phase III study of nivolumab plus AVD versus ABVD chemotherapy in newly diagnosed advanced classical Hodgkin lymphoma (SWOG S1826). Blood. 2022;140(4):366-375.
- Engert A, Bröckelmann PJ, Hüttmann A, et al. Nivolumab in combination with AVD chemotherapy in early-stage unfavorable Hodgkin lymphoma (NIVAHL trial). Lancet Haematol. 2019;6(9):e466-e473.
- Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1283-92.
- Khodadoust MS, Manasanch EE, Taverna CJ. PD-1/PD-L1 blockade in hematologic malignancies: current state and future directions. ASH Educ Program Book. 2021;2021(1):458-465.
- Roemer MGM, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol. 2016;34(23):2690-7.