亮点
- 吸烟增加UC患者体内有益的短链脂肪酸（如乙酸和丁酸），增强肠道屏障完整性和抗炎效果。
- 吸烟促进UC患者结肠黏膜中口腔细菌（尤其是米氏链球菌）的定植，但在CD患者中触发不良免疫反应。
- 在小鼠模型中，米氏链球菌的定植在UC中减轻炎症，而在CD中加剧疾病，部分通过调节辅助T细胞1和产生干扰素-γ的CD8+ T细胞实现。
- 来自香烟烟雾的芳香化合物——对苯二酚，有助于口腔细菌的定植，可能作为治疗手段来模拟吸烟的好处而不带来有害影响。
研究背景与疾病负担
炎症性肠病（IBD）包括两种主要表型：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这两种疾病均为慢性、复发-缓解型胃肠道炎症性疾病，给全球带来了显著的发病率和医疗负担。有趣的是，吸烟——一种众所周知的环境风险因素——对这两种疾病的效应截然相反。吸烟会加剧CD的症状、疾病进展和术后复发，而对UC的发病和严重程度具有保护作用。这一悖论令临床医生和研究人员感到困惑，其潜在机制尚不明确。
了解吸烟如何影响肠道免疫稳态和微生物群，可以揭示关键的致病途径，并为这些异质性疾病提供新的治疗策略。目前由宫内等人的研究提供了新的机制见解，阐明了吸烟如何在UC和CD中以不同方式调节代谢组谱和黏膜微生物群，从而影响肠道免疫和疾病结局。
研究设计
该研究采用了整合多组学和转化动物模型的方法。研究人员招募了IBD患者，根据诊断（UC或CD）和吸烟状态（从未、曾经或当前吸烟者）进行分层，同时纳入健康对照组。他们收集了唾液、粪便样本和结肠黏膜活检标本，以表征细菌谱型和代谢物。
代谢组学分析重点是识别与吸烟相关的短链脂肪酸（SCFAs）和芳香化合物。微生物组分析明确了口腔和肠道黏膜细菌分类单元的差异，确定了在UC或CD吸烟者中差异富集的关键物种。
为了探讨因果关系，作者使用无菌小鼠定植了已鉴定的口腔细菌，特别是米氏链球菌。这些小鼠被置于已建立的UC和CD样结肠炎的小鼠模型中，以评估细菌定植如何影响肠道免疫反应和炎症表型。
主要发现
该研究揭示了吸烟在UC和CD中相关的关键分子和微生物差异：
1. UC吸烟者的短链脂肪酸增加：粪便分析显示，吸烟的UC患者体内的主要SCFAs（特别是乙酸和丁酸）水平显著升高，而前吸烟者的水平较低。SCFAs是一种强效的抗炎代谢物，可维持上皮屏障功能并调节免疫耐受。尽管在CD吸烟者中也观察到类似趋势，但由于患者数量有限，统计确定性较弱。
2. 吸烟引起的芳香烟草成分存在：UC吸烟者的粪便中对苯二酚及其相关化合物显著升高。这些芳香化合物与结肠黏膜中源自口腔的细菌定植增加有关。
3. 口腔细菌渗入肠道黏膜：米氏链球菌，一种口腔共生菌，在UC吸烟者的结肠黏膜中显著富集，表明香烟烟雾成分促进了口腔细菌向结肠的转移和持续存在。
4. 米氏链球菌定植对免疫的调节：无菌小鼠定植米氏链球菌后表现出不同的免疫效应：在UC模型中，定植增加了辅助T细胞1和产生干扰素-γ的CD8+ T细胞，这反而减轻了炎症；而在CD模型中，相同的免疫谱型加剧了结肠炎的严重程度。
5. 潜在的治疗意义：数据表明，吸烟对UC的保护作用是通过链球菌属的肠道定植及其免疫调节效应介导的，可能受到对苯二酚的促进。这为基于微生物组或代谢物的疗法提供了前景，可以模拟吸烟的好处而不带来其已知的系统性危害。
专家评论
日本理化学研究所综合医学科学中心的首席作者大野弘志博士评论道：“我们的发现阐明了一种新的肠道免疫轴，其中香烟烟雾衍生化合物促进的口腔细菌迁移在UC和CD中以不同方式调节。利用这些机制可以改变IBD管理方式，实现靶向细菌或代谢物疗法。”
然而，结论仍有限制。由于日本CD的患病率较低，CD队列相对较小，限制了对这种疾病的推论。小鼠结肠炎模型无法完全复制人类IBD的慢性特征和复杂的上皮屏障功能障碍。此外，药物史和自上次发作以来的时间未得到全面记录，可能会混淆结果。
现有的证据表明，吸烟与微生物组变化之间的联系补充了本研究的发现，强调了环境因素在塑造IBD发病机制中的多重作用。尽管如此，临床转化仍有待在更大、更多样化的队列和更长期的机制研究中验证。
结论
这项开创性的研究推进了我们对吸烟为何悖论地对UC有益而对CD有害的理解。通过识别受吸烟影响的特定肠道微生物和代谢组特征，特别是米氏链球菌和对苯二酚的作用，它揭示了这两种疾病中不同免疫调节机制的基础。
这些见解为创新的、针对微生物组的疗法开辟了道路，可以在不带来烟草暴露毒性风险的情况下，模仿吸烟对UC患者的有益效果。未来的研究应旨在在更广泛的人群中确认这些发现，优化微生物或代谢物干预措施，并探索将其整合到个性化的IBD治疗算法中。
参考文献
Miyauchi E, Taida T, Uchiyama K, Nakanishi Y, Kato T, Koido S, Sasaki N, Ohkusa T, Sato N, Ohno H. 吸烟通过调节代谢组谱和黏膜微生物群影响炎症性肠病患者的肠道免疫系统。Gut. 2025年8月25日:gutjnl-2025-334922. doi: 10.1136/gutjnl-2025-334922. Epub提前出版。PMID: 40854688。
