亮点
- 肛门生殖器基底细胞癌 (BCCs) 主要影响阳光保护区域，如外阴和肛周区域，与典型的紫外线暴露 BCCs 不同。
- 这些肿瘤表现出低突变负担，缺乏紫外线 (UV) 突变特征，并且频繁出现 PTCH1 突变，证实了对 sonic hedgehog (SHH) 通路的依赖。
- 在七年内高达 15% 的局部复发率表明其复发率高于紫外线引起的 BCCs，强调了临床随访的必要性。
- 尽管一些病例中存在 p16 表达，但 HPV 感染似乎不涉及，一些外阴 BCCs 发生于硬化性苔藓上，提示不同的发病机制。
研究背景和疾病负担
基底细胞癌是最常见的皮肤癌类型，通常发生在因累积紫外线辐射损伤而暴露于阳光下的皮肤上。然而，肛门生殖器 BCCs 是一种罕见亚型，发生在阳光保护区域，如外阴、肛周和生殖器区域。由于其罕见性，人们对它们的临床行为、基因组景观和危险因素的理解有限。这些部位的疾病负担包括早期诊断的挑战、因解剖和功能考虑导致的治疗复杂性，以及局部复发对生活质量的影响。此外，像硬化性苔藓这样的慢性炎症性皮肤病，会影响肛门生殖器皮肤并增加鳞状细胞癌的风险，可能在这一背景下促进肿瘤的发生。了解肛门生殖器 BCCs 的临床和分子特征对于制定与典型紫外线相关 BCCs 不同的管理和监测策略至关重要。
研究设计
这项回顾性-前瞻性队列研究在法国进行，涵盖了从 2006 年到 2024 年诊断为肛门生殖器 BCCs 的 50 名患者。该队列主要为老年人（平均年龄 78 岁）和女性（80%）。研究人员详细审查了临床表现，包括肿瘤位置、组织学亚型、大小（平均 4.1 厘米）和既往放射暴露史。
治疗方式主要是单独手术切除（84% 的患者），少数患者接受了新辅助 sonic hedgehog 通路抑制剂（6%）以减少手术前的肿瘤负担。结果包括局部复发，严格定义为在先前 BCC 手术疤痕内发展出的新肿瘤。此外，还进行了 HPV 测试和硬化性苔藓的组织学检查，以评估潜在的致病因素。
一个子集的肿瘤（n=12）和匹配的非肿瘤组织进行了基因组分析，以探究突变负担、驱动突变的存在、紫外线特征突变和通路依赖性。
关键发现
肛门生殖器 BCCs 主要影响女性的外阴（50 例中的 34 例）和男性的肛周区域（5 例）。大约 18% 的外阴 BCCs 发生于经组织学确认的硬化性苔藓背景上，暗示慢性皮肤病可能在肿瘤发生中起作用。
HPV 测试在所有病例中均为阴性，包括那些 p16 免疫染色异常的病例，这表明 HPV 不是这些肿瘤的病因——与肛门生殖器鳞状细胞癌形成对比。
在队列中，有三名接受过放射治疗的患者在先前接受放疗的区域出现了肿瘤，表明放射可能是某些病例中的潜在危险因素。
组织学上，肿瘤几乎均匀地分为结节型（46%）和浸润型（45%）。平均肿瘤大小显著较大，为 4.1 厘米，反映了可能的延迟诊断或更具侵袭性的行为。
关于临床结果，局部复发发生在 15%（48 名治疗患者中的 7 名）的患者中，中位随访时间为 7 年。这一复发率高于通常在阳光暴露 BCCs 中观察到的，符合其独特的临床过程。
基因组分析显示，采样的肿瘤中突变负担较低，缺乏典型的紫外线相关突变特征。TP53 突变在紫外线引起的 BCCs 中常见，但在本研究中很少见（两例），而 PTCH1 突变则较为频繁（12 例中的 9 例），进一步证实了异常 sonic hedgehog (SHH) 通路激活在肛门生殖器 BCC 发生中的关键作用。
这些基因组发现证实，虽然肛门生殖器 BCCs 在基因上依赖于 SHH 通路失调，但其突变谱与紫外线驱动的 BCCs 有根本不同。
专家评论
这项全面的临床和分子表征研究明确了肛门生殖器 BCCs 与其阳光暴露对手的不同之处。缺乏紫外线突变特征和有限的 TP53 改变表明其致癌机制根本不同，可能由 PTCH1 突变引起的 sonic hedgehog (SHH) 通路激活驱动。
部分病例与硬化性苔藓的关联提出了慢性炎症作为肿瘤发展的促进因素的有趣问题，这一假设得到了硬化性苔藓已知的促癌微环境的支持。HPV 结果为阴性排除了病毒致癌性，与其他肛门生殖器恶性肿瘤形成对比。
较高的局部复发率强调了术后严格监测和可能创新的多模式疗法的必要性。少数病例中使用 sonic hedgehog 抑制剂作为新辅助治疗提供了一种有前景的方法，但需要在前瞻性试验中进一步评估。
研究的局限性包括相对较小的基因组样本量和回顾性设计；然而，前瞻性和长期随访提供了有价值的见解。未来的研究应旨在在更大的多中心队列中验证这些发现，并探索这些分子差异的治疗意义。
结论
肛门生殖器基底细胞癌是一种罕见但临床上重要的实体，与紫外线诱导的 BCCs 有明显不同。它们主要影响老年女性的外阴区域，可以在硬化性苔藓上发生，并表现出更高的局部复发风险。
分子分析强调了低突变负担、缺乏紫外线相关突变和频繁的 PTCH1 突变，这些突变驱动 sonic hedgehog 通路失调。这些见解表明需要制定专门的诊断、治疗和监测策略，以适应其独特的生物学和临床行为。
临床医生在管理肛门生殖器 BCCs 时应保持警惕，考虑到其侵袭性的复发特征和不同的发病机制，以优化结果并保留肛门生殖器功能。
