亮点
- 索他瑞普与标准治疗联合使用时，可显著降低晚期、高危肺动脉高压（PAH）患者的死亡、肺移植或住院风险。
- ZENITH 3期试验显示，复合主要终点的风险比为0.24，表明具有显著的临床益处。
- 索他瑞普的有效性还表现在延迟临床恶化和改善功能结果方面，适用于中危和高危PAH人群。
- 不良事件（如鼻出血、毛细血管扩张）虽然显著，但总体上是可控的，并未超过临床益处。
临床背景和疾病负担
肺动脉高压（PAH）是一种进行性的、威胁生命的疾病，其特征是肺血管阻力升高、右心衰竭和高死亡率。尽管靶向血管扩张疗法有所进展，但晚期PAH患者，尤其是世界卫生组织（WHO）功能分级III或IV级的患者，仍面临较差的预后。这些高危人群的年死亡率仍然过高，亟需能够改善生存率和生活质量的疾病修饰干预措施，而不仅仅是控制症状。
研究方法
ZENITH 3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT04896008）评估了索他瑞普在WHO功能分级III或IV级且REVEAL Lite 2风险评分≥9（表明1年死亡风险高）的成年PAH患者中的应用。所有患者均接受最大背景治疗。参与者（n=172）按1:1比例随机分配接受加用索他瑞普（初始剂量0.3 mg/kg，逐渐增加至0.7 mg/kg）或安慰剂皮下注射，每3周一次。主要终点是从首次发生任何原因导致的死亡、肺移植或因PAH恶化住院（≥24小时）的时间。该研究在预定的中期分析显示压倒性的疗效后提前终止。
为了更广泛的背景，STELLAR 3期试验（Hoeper等，2023）评估了索他瑞普在WHO功能分级II或III级PAH患者中的应用，主要终点是6分钟步行距离的变化，次要临床终点有多个。
关键发现
在ZENITH试验中，索他瑞普显著降低了复合主要终点的风险：
– 索他瑞普组中有17.4%的患者发生了事件，而安慰剂组为54.7%（风险比[HR] 0.24；95%置信区间，0.13–0.43；P<0.001）。
– 任何原因导致的死亡：8.1%（索他瑞普组）对15.1%（安慰剂组）。
– 肺移植：1.2%对7.0%。
– 因PAH恶化住院：9.3%对50.0%。
试验的提前终止强调了临床益处的显著性。在STELLAR试验中，索他瑞普使6分钟步行距离中位数增加了34.4米（安慰剂组为1.0米；差异40.8米，95%置信区间，27.5–54.1；P<0.001），并且显著改善了大多数次要终点，进一步支持了索他瑞普在不同严重程度PAH中的有效性。
常见的不良事件包括鼻出血和毛细血管扩张，部分患者的血红蛋白、血小板减少和血压有所增加。这些不良事件在临床试验背景下通常是可控的。
机制洞察和生物学合理性
索他瑞普是一种首创的激活素信号抑制剂，作为TGF-β超家族成员的配体陷阱，参与血管重塑。通过重新平衡肺血管中的促增殖和抗增殖信号，索他瑞普解决了PAH的基本病理生理驱动因素，使其区别于传统的血管扩张剂。
专家评论
国际PAH专家称赞索他瑞普是PAH治疗武器库中的“疾病修饰”补充。《新英格兰医学杂志》随ZENITH试验发表的社论强调，索他瑞普对临床事件的影响——而不仅仅是运动能力和替代标志物——为未来的PAH试验设定了新的标准，并突显了将其纳入指南的迫切需求。
争议或局限性
ZENITH试验提前终止，虽然在伦理上是适当的，但可能会引入统计不确定性并高估效应大小。该队列仅限于已经接受最大背景治疗且风险极高的患者，可能限制其在低风险或初治患者中的推广。长期安全性，特别是血液学和血管并发症，需要进一步监测。索他瑞普的高成本和可及性也可能对全球实施构成挑战。
结论
索他瑞普为晚期、高危PAH患者带来了变革性的进展，显著降低了死亡率、移植需求和住院率。其独特的机制和强大的临床效果标志着PAH管理向疾病修饰范式的转变。未来的研究应关注长期结果、现实世界的适用性和成本效益，而正在进行的研究将阐明其在更广泛PAH人群中的作用。
参考文献
Humbert M, McLaughlin VV, Badesch DB, et al.; ZENITH 试验研究者. 索他瑞普在高危肺动脉高压患者中的应用. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000. doi:10.1056/NEJMoa2415160.
Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al.; STELLAR 试验研究者. 索他瑞普治疗肺动脉高压的3期试验. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. doi:10.1056/NEJMoa2213558.
