要点速览
- 2026年发表于 Blood 的研究发现，在多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT）后复发者的骨髓中，存在一类以 CD64、CD169、CD163、CSF-1R、PD-L1 和 CD155 为特征的巨噬细胞亚群富集。
- 在临床前 ASCT 模型中，来那度胺或 CSF-1R 抑制单药均未能显著改善疾病控制，但二者联用可明显延缓疾病进展并延长生存期。
- 单细胞分析提示其机制基础：来那度胺可扩增类似 NK 的 CD8 T 细胞状态，同时也会增加具有抑制作用的 Csf1r+ 巨噬细胞；阻断 CSF-1R 后，可解除这一巨噬细胞“刹车”，并恢复 T 细胞活化。
- 该研究将 ASCT 后复发重新定义为一个不仅与残余肿瘤负荷相关、也与治疗塑造的骨髓免疫生态位相关的问题，从而提示以 CSF-1R 为靶点的维持联合方案具有可临床验证的转化医学价值。
背景
尽管治疗手段不断进步，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）仍然是一种总体上难以治愈的浆细胞恶性肿瘤。对于适合移植的患者，诱导治疗后接高剂量美法仑并行 ASCT，仍是初始治疗的核心组成部分，尤其因为该策略能够加深缓解并延长无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。自2010年代以来，来那度胺维持治疗在 ASCT 后逐渐成为主导标准，因为随机试验已证实其可带来有意义的 PFS 获益，且在汇总分析中还显示总生存期优势。然而，即使患者达到深度缓解，ASCT 后复发仍然十分常见。
这一未满足需求促使研究者将关注点转向可测量残留病灶、克隆进化，以及越来越受到重视的骨髓免疫微环境。骨髓瘤高度依赖与基质、髓系及淋巴系细胞区室之间的相互作用。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）、髓源性抑制细胞、功能失调的树突状细胞以及衰竭 T 细胞，均可参与免疫逃逸。不过，移植后的生物学环境具有特殊性：骨髓损伤、免疫重建、细胞因子波动以及维持治疗共同作用，可能形成一个选择性生态位，使残余骨髓瘤受到控制或再次扩增。
Minnie 等的研究为这一问题提供了重要的转化医学层面证据。作者并未仅仅聚焦于晚期复发疾病中的髓系抑制，而是进一步探讨特定胆髓巨噬细胞状态是否与 ASCT 失败相关，以及这些状态是否具有治疗可操作性。其结论具有明确的临床启发：一种表达 CSF-1R 的抑制性巨噬细胞群似乎与复发相关，而靶向这一轴线可能释放来那度胺维持治疗完整的免疫学潜能。
核心内容
既有证据：ASCT 与来那度胺维持仍是基准方案
解读2026年这项研究的起点，是关于 ASCT 后来那度胺维持的坚实证据基础。2012年发表的两项里程碑式随机试验，奠定了这一策略的地位。在 CALGB 100104 研究中，McCarthy 等显示，ASCT 后持续来那度胺维持可显著延长疾病进展时间并改善总生存期。IFM 2005-02 试验中，Attal 等同样证实来那度胺维持可延长 PFS，尽管其总生存信号出现较晚，且一度引发继发原发恶性肿瘤风险方面的担忧。尽管这些顾虑持续存在，但由于骨髓瘤控制效果显著改善，整体治疗获益仍然明确。
最具影响力的整合分析来自 Holstein 等的 meta 分析，其汇总了三项随机研究的患者层面数据，确认 ASCT 后来那度胺维持可显著改善 PFS 和总生存期。该分析进一步巩固了来那度胺作为移植适宜患者维持治疗参考标准的地位，尤其适用于未转向双次移植或基于新型试验方案的巩固治疗者。
不过，来那度胺维持的局限性同样重要。它更擅长延缓复发，而非彻底阻止复发。具有高危细胞遗传学异常、持续存在残留病灶或不良骨髓免疫特征的患者，仍然容易复发。因此，Minnie 等的报告尤其值得关注：关键问题不是维持治疗是否重要，而是如何让维持治疗在免疫学层面更有效。
生物学依据：骨髓髓系生态位维持骨髓瘤持续存在
骨髓瘤是典型受微环境驱动的恶性肿瘤。骨髓生态位可通过 IL-6、BAFF、APRIL、CXCL12、整合素介导的黏附、血管生成信号以及直接的免疫抑制性交叉对话，促进浆细胞存活。在免疫细胞群中，巨噬细胞已被证明是疾病生物学中非常多样化的参与者。它们既可保护骨髓瘤细胞免于药物诱导凋亡，也可支持血管生成，并抑制细胞毒性淋巴细胞功能。
CSF-1R 是这一网络中尤具吸引力的关键节点。该受体主要表达于单核细胞和巨噬细胞上，可在集落刺激因子1和 IL-34 的作用下调控髓系细胞分化、生存及组织积聚。在实体瘤中，CSF-1/CSF-1R 信号通路早已被认为是巨噬细胞募集和免疫抑制性极化的重要驱动因素，多种 CSF-1R 靶向药物也已进入临床开发。将这一概念转译至骨髓瘤领域是有生物学可行性的，但此前缺乏一个有说服力的 ASCT 后疾病模型来说明这种靶向为何、何时具有意义。
Minnie 等通过识别一种在 ASCT 后复发患者中扩增的、具有临床相关性的巨噬细胞表型，填补了这一空白。这些细胞同时表达 CD64、CD169、CD163、CSF-1R、PD-L1 和 CD155，提示其为成熟的、具免疫调节功能的巨噬细胞状态，能够通过多种类似免疫检查点的相互作用抑制抗肿瘤淋巴细胞。PD-L1 与 CD155 的组合尤其值得注意，因为它将髓系抑制与经典 PD-1 信号通路以及 DNAM-1/TIGIT/CD96 通路生物学联系起来。
2026年 Blood 研究：主要发现及其转化医学意义
Minnie 等最主要的贡献，并不仅是描述性免疫表型分析，而是具有机制支撑的治疗验证。研究者首先在患者样本中发现，CSF-1R 阳性抑制性巨噬细胞的扩增与 ASCT 后复发相关。随后，他们在一个临床前骨髓瘤 ASCT 平台中模拟移植后状态，并刻意设置为内源性抗骨髓瘤活性不足。这一设计非常重要，因为它更接近临床中的常见情境：移植与维持治疗可抑制疾病，但并不能完全清除残余恶性克隆。
在该模型中，来那度胺单药或 CSF-1R 抑制单药均未能明显改善结局。这一阴性单药结果反而增强了研究说服力，因为它提示观察到的效应并非单纯的抗肿瘤作用相加。相比之下，联合治疗可显著减缓疾病进展并延长生存，支持真实存在的生物学协同。
单细胞 RNA 测序进一步提供了机制框架。来那度胺可扩增类似 NK 的 CD8 T 细胞，这与其已知的免疫调节作用一致，即通过 cereblon 结合型 IMiDs 增强 T 细胞及自然杀伤细胞活化。然而，来那度胺同时又悖论性地增加了 Csf1r+ 巨噬细胞，提示其总体免疫效应可能受到代偿性髓系抑制的限制。随后，细胞间通讯分析将这些巨噬细胞定位为两类关键效应细胞的抑制者：类似 NK 的 CD8 T 细胞，以及效应样表型衰竭 CD8 T 细胞（Tphex）。推断出的抑制相互作用分别涉及 CD94/NKG2A 和 PD-L1/PD-1 轴。阻断 CSF-1R 信号后，抑制性巨噬细胞区室缩小，抑制性受体表达下降，而 Tphex 细胞的活化标志物则升高。
其转化医学意义十分明确：来那度胺可能在 ASCT 后诱导或扩增具有潜在杀伤能力的淋巴细胞状态，但与此同时，CSF-1R+ 巨噬细胞的积聚会削弱这一获益。解除巨噬细胞的“刹车”后，模型中的免疫效应便从有限转变为具有临床意义的疾病控制。
该研究如何与来那度胺免疫生物学既有认识相衔接
来那度胺从来不只是直接抗骨髓瘤药物。通过 cereblon 介导的 Ikaros 和 Aiolos 降解，它可促进 IL-2 产生，增强 T 细胞与 NK 细胞活化，并调节细胞因子网络。这些作用解释了为何来那度胺既能用于诱导联合方案，也能用于维持治疗。然而，ASCT 后这一场景也揭示了该机制的局限：高剂量美法仑后的免疫重建并不完全，且功能上存在异质性，同时易在骨髓内发生抑制性再极化。
Minnie 等的数据提示，来那度胺的免疫作用具有情境依赖性。在相对有利的微环境中，活化或类似 NK 的细胞毒性淋巴细胞扩增可能转化为持续的肿瘤控制；而在富含表达 PD-L1 和 CD155 的 CSF-1R+ 抑制性巨噬细胞的骨髓环境中，这些同样的淋巴细胞可能丧失功能。这一观察也有助于解释为何来那度胺维持总体上可改善结局，却无法完全抵消生物学高危患者的复发风险。
从转化医学角度看，这意味着未来的维持强化可能需要“免疫生态位匹配”，而不仅仅是“肿瘤细胞匹配”。换言之，ASCT 后下一步增量获益，可能并不只是再加一种抗骨髓瘤药物，而是解除移植及维持治疗自身诱导的特定抑制网络。
CSF-1R 靶向：更广泛的肿瘤学证据带来了什么启示
虽然 CSF-1R 抑制在骨髓瘤中相对较新，但其概念已得到更广泛肿瘤学研究的支持。在实体瘤中，关于 emactuzumab 等抗体以及 pexidartinib 等小分子抑制剂的早期研究表明，CSF-1R 阻断可耗竭或重塑巨噬细胞群，并改变肿瘤免疫微环境。尽管在选择性强的巨噬细胞驱动性疾病之外，单药临床活性通常有限，但药效学上的机制证据十分明确：CSF-1R 是可成药的，而抑制性髓系区室可以被治疗性重塑。
这一更广泛经验与 Minnie 研究中的联合逻辑直接相关。如果单纯耗竭巨噬细胞仅能带来有限的肿瘤控制，这并不意味着靶点无效；相反，它可能提示髓系重编程最好与能够扩增或释放效应淋巴细胞的药物联用。在这一框架下，来那度胺承担免疫激活作用，而 CSF-1R 阻断则承担免疫去抑制作用。
文中提及 axatilimab 也带来了现实层面的紧迫性。尽管该药最初开发用于慢性移植物抗宿主病，但它证实了 CSF-1R 轴在移植相关免疫场景中的临床可操作性。即便其具体药理学与疾病背景不同于骨髓瘤维持治疗，这一监管先例仍降低了设计 ASCT 后生物标志物驱动试验的门槛。
其在现代骨髓瘤治疗格局中的潜在定位
评估这一策略的重要性，必须放在当前骨髓瘤治疗背景下。随着抗 CD38 抗体、蛋白酶体抑制剂、cereblon E3 连接酶调节剂、双特异性抗体和 CAR T 细胞治疗的普及，治疗选择越来越拥挤。为什么一种以巨噬细胞为靶点的维持策略仍然重要？
首先，即使在四药诱导时代，ASCT 仍被广泛采用。其次，ASCT 后复发仍见于各风险层级，尤其是在可测量残留病灶持续存在时。第三，ASCT 后维持阶段恰恰是免疫调节干预最有效的时机：此时肿瘤负荷低、疾病动力学较慢，而适应性免疫或许仍可被恢复。
CSF-1R 相关策略理论上可能在以下几类患者中最有价值：ASCT 后仍有持续微小残留病灶者；即使接受来那度胺、高危细胞遗传学异常导致复发风险仍高者；骨髓免疫特征提示巨噬细胞富集或 PD-L1/CD155 高表达者；以及在维持治疗早期即出现 T 细胞衰竭标志物者。值得强调的是，Minnie 等提出的联合方案并不是要直接替代后线细胞治疗，而更可能是延缓或减少对这些治疗的需求。
Minnie 等研究的方法学优势
该研究有若干方面增强了其可信度。
- 人群到模型的闭环验证： 研究从患者复发相关骨髓发现出发，再在临床前 ASCT 模型中检验因果关系，而不是仅依赖新发动物观察。
- 机制深度： 单细胞 RNA 测序与细胞间通讯分析超越了总体免疫表型描述，构建出可解释协同作用的清晰通路图景。
- 非冗余联合设计： 单药获益不明显而联合疗效清楚，支持二者之间存在真正的生物学相互作用，而不是简单的剂量叠加。
- 临床即时性： 该靶点具有治疗可操作性，相关药物已在临床开发或临床实践中出现。
局限性与未解问题
尽管意义重大，但不应过度外推该研究结果。
第一，疗效数据仍然是临床前证据。因此，该结论目前只能作为人体治疗的假说生成，而不能直接改变临床实践。第二，骨髓巨噬细胞具有异质性，耗竭策略可能带来意外后果，包括组织修复受损、感染易感性增加，或有益抗原呈递功能被破坏。所识别的 CD64+CD169+CD163+亚群，未必能在所有患者群体或所有治疗背景中完全再现。
第三，当前一线骨髓瘤治疗越来越多地纳入 daratumumab，有时还会采用 MRD 引导策略；四药诱导加 ASCT 后的免疫景观，可能与实验模型不同。第四，生物标志物开发将至关重要。目前尚不清楚，究竟是用流式细胞术检测 CSF-1R+ 巨噬细胞、免疫组织化学、空间转录组学，还是复合免疫特征，更适合筛选治疗候选者。
第五，CSF-1R 阻断与其他 ASCT 后治疗联合的最佳方式尚未明确。如果患者已经接受来那度胺联合抗 CD38 抗体，那么再加入 CSF-1R 抑制是否还能进一步获益，还是只会增加毒性而缺乏足够增效，目前并不清楚。最后，该研究提示 PD-L1/PD-1 和 CD94/NKG2A 是相关的抑制性相互作用，因此 CSF-1R 抑制可能只是多种潜在干预之一。巨噬细胞耗竭是否优于双重免疫检查点调节，仍有待验证。
专家点评
Minnie 等在2026年的报告，最适合被视为一项高质量转化研究：它将一个较为宽泛的概念，收窄为一个明确且可检验的 ASCT 后维持假说。巨噬细胞帮助骨髓瘤逃避免疫这一更广泛概念，早已为人所知；而本研究的新意在于时间点、细胞状态分辨率，以及治疗框架的提出。
时间点重要，是因为 ASCT 创造了一个短暂窗口：此时疾病负荷较低，但免疫生态系统却不稳定。与经过多线治疗后的复发疾病相比，这一窗口更容易被干预。细胞状态分辨率重要，是因为并非所有巨噬细胞都相同；研究所识别的 CSF-1R+PD-L1+CD155+群体，将复发与一个具体的免疫抑制程序联系起来，而不是笼统地增加所谓“髓系细胞”。治疗框架重要，是因为该研究并非主张取代来那度胺维持，而是解释为何仅用来那度胺可能不足，并提出一种可合理联用的补充策略，以放大其作用而非重复其作用。
从临床角度看，下一步不应是在 ASCT 后广泛经验性使用 CSF-1R 阻断，而应开展伴随深入相关性研究的早期临床试验。这些试验应包括序贯骨髓取样、单细胞或高参数免疫分型、可测量残留病灶评估，以及前瞻性生物标志物分层。终点不应只限于安全性和 PFS，还应包括：证实 CSF-1R 阻断可耗竭靶向巨噬细胞群、降低 CD8 细胞群上的抑制性受体表达，并将骨髓状态推向更有利于抗肿瘤免疫的方向。
该研究还具有政策与实施层面的意义。由于维持治疗往往需要长期给药，因此对耐受性的要求很高。任何新增药物都不能明显损害生活质量、造血恢复或增加感染风险。这一点对年长的移植适宜患者尤为重要，也对已承担长期骨髓瘤治疗经济负担的医疗体系具有现实意义。
从战略角度看，这项工作强化了血液肿瘤学中的一个更广泛转向：持久疾病控制越来越依赖于重塑宿主免疫微环境，而不仅仅是抑制恶性克隆。在骨髓瘤中，抗 CD38 抗体、T 细胞重定向治疗和细胞治疗的成功，已间接验证了这一原则。Minnie 研究将这一逻辑延伸到维持治疗阶段，并且特指髓系区室。
结论
ASCT 后来那度胺维持仍是适合移植的多发性骨髓瘤治疗基石，但复发依然是最主要的未满足需求。Minnie 等提供了有力证据，提示 ASCT 后失败的一个机制，可能是 CSF-1R+、PD-L1+、CD155+抑制性巨噬细胞亚群的扩增；该亚群可对抗来那度胺诱导的细胞毒性淋巴细胞活化。在临床前模型中，单用 CSF-1R 抑制不足，单用来那度胺也有限，但二者联合可产生协同的疾病控制和生存获益。
该研究的重要性在于其转化医学精确性。它为维持治疗疗效不完全提供了生物学上连贯的解释，识别出一个可操作靶点，并基于 CSF-1R 通路既有药物开发经验，提出了一种近期可探索的临床策略。接下来需要的是以生物标志物为导向的临床试验、严谨的安全性评估，以及与现代骨髓瘤治疗基础方案的整合。如果得到验证，CSF-1R 阻断有望成为一种以免疫生态位为靶点的全新 ASCT 后标准维持强化方案，而非与现有模式竞争的替代范式。
参考文献
- Minnie SA, Ho K, Boiko JR, Adams RC, Ensbey KS, Nemychenkov NS, Legg SRW, Schmidt CR, Comstock ML, Lyons JM, Sekiguchi T, Koyama M, Spencer A, Green DJ, Hill GR. CSF-1R inhibition and lenalidomide synergize to promote myeloma control after autologous stem cell transplantation. Blood. 2026;147(23):2786-2792. PMID: 41770790.
- McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1770-1781. PMID: 22571201.
- Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1782-1791. PMID: 22927360.
- Holstein SA, Jung SH, Richardson PG, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, et al. Updated analysis of CALGB 100104 (Alliance): a randomised phase III study evaluating lenalidomide versus placebo maintenance after single autologous stem cell transplant for multiple myeloma. Lancet Haematol. 2017;4(9):e431-e442. PMID: 28826616.
- McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, Richardson PG, Hulin C, Tosi P, et al. Lenalidomide maintenance after autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2017;35(29):3279-3289. PMID: 28742454.
- Ries CH, Cannarile MA, Hoves S, Benz J, Wartha K, Runza V, et al. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell. 2014;25(6):846-859. PMID: 24898549.
- Cassier PA, Italiano A, Gomez-Roca CA, Le Tourneau C, Toulmonde M, D’Angelo SP, et al. CSF1R inhibition with emactuzumab in locally advanced diffuse-type tenosynovial giant cell tumour of the soft tissue: a dose-escalation and dose-expansion phase 1 study. Lancet Oncol. 2015;16(8):949-956. PMID: 26179247.
- Tap WD, Wainberg ZA, Anthony SP, Ibrahim PN, Zhang C, Healey JH, et al. Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor. N Engl J Med. 2015;373(5):428-437. PMID: 26222558.
- Andersen MN, Andersen NF, Rødgaard-Hansen S, Hokland M, Abildgaard N, Møller HJ. The novel biomarker of alternative macrophage activation, soluble CD163, is elevated in multiple myeloma and associated with more advanced disease. Eur J Haematol. 2014;93(1):41-47. PMID: 24628756.
- Sponaas AM, Moen SH, Liabakk NB, Feyzi E, Holien T, Kvam S, et al. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of multiple myeloma: implications for tumor-associated macrophages and immunotherapy. Oncoimmunology. 2015;4(8):e1043177. PMID: 26451328.
