亮点
– 开始使用白细胞介素-17受体A (IL-17(R)A) 抑制剂并不会显著增加早期主要不良心血管事件（MACEs）的风险。
– 这一发现适用于具有不同基线心血管风险的患者。
– 作为活性对照组使用的肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂显示出类似的心血管安全性。
– 敏感性分析确认了结果的稳定性，即使在不同的定义和风险窗口下也是如此。
研究背景和疾病负担
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，中度至重度病例通常需要系统治疗。针对特定免疫途径的生物疗法已经改变了管理方式，白细胞介素-17受体A (IL-17(R)A) 抑制剂成为有效的选择之一。然而，银屑病与心血管疾病 (CVD) 风险增加有关，这与全身炎症和共同的风险因素有关。临床上担心对炎症途径的调节，特别是抑制T辅助细胞17 (Th17) 轴，可能会影响心血管结局，可能是通过影响动脉粥样硬化斑块的稳定性。
主要不良心血管事件（MACEs），包括急性冠状动脉综合征和缺血性卒中，是关键的临床终点。先前的研究关于IL-17抑制剂的心血管安全性显示了矛盾的结果，因此需要进行严格的人群基础评估，以指导临床决策和患者安全。
研究设计
这项回顾性病例-时间-对照研究利用了法国国家健康保险数据库，这是一个全面的全国健康索赔库。研究期间涵盖2016年至2021年，包括接受IL-17(R)A抑制剂（司库奇尤单抗、依克珠单抗和布罗达单抗）治疗的患者。纳入了有银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎或幼年关节炎指征的患者，并按心血管风险特征分类。
风险期定义为MACE发生前的6个月，之前有一个6个月的参考期。在这两个区间内评估了生物制剂的启动时间。建立了一个活性对照组，包括因类似指征开始使用肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂（阿达利姆单抗或依那西普）的患者，以帮助调整指示和时间因素的混杂。
主要暴露是开始使用IL-17(R)A或TNF-α抑制剂。主要结局是在生物制剂启动后与MACEs相关的比值比（OR），分别独立评估IL-17(R)A和TNF-α抑制剂，并比较IL-17(R)A与TNF-α抑制剂。
数据分析从2023年4月持续到2024年8月，采用条件逻辑回归在病例-时间-对照设计中减轻固定个体特征的混杂。
关键发现
队列包括34,241名接受IL-17(R)A抑制剂治疗的患者，共发生381例MACEs，其中176例急性冠状动脉综合征和84例缺血性卒中被纳入主分析。
与参考期相比，开始使用IL-17(R)A抑制剂在6个月风险期内并未显著增加MACEs的发生率（OR 1.25；95%置信区间 [CI] 0.75–2.08）。同样，开始使用TNF-α抑制剂也未显著增加MACE风险（OR 0.90；95% CI 0.65–1.24）。
直接比较IL-17(R)A与TNF-α抑制剂时，6个月内的MACEs OR为1.40（95% CI 0.77–2.54），表明这两种生物制剂之间的心血管风险没有统计学上的显著差异。重要的是，这一关联在按心血管风险水平分层的亚组中是一致的（同质性P值 = 0.29）。
敏感性分析进一步支持了结果的稳健性：扩大MACE定义和缩短风险窗口至3个月并未实质性改变风险估计。
这些发现表明，与TNF-α抑制剂相比，开始使用IL-17(R)A抑制剂并不会显著增加早期主要心血管事件的风险，即使在基线心血管风险较高的患者中也是如此。
专家评论
Raby等人的研究显著推动了对IL-17通路抑制相关心血管安全性的理解。病例-时间-对照设计有效地控制了时间不变的混杂因素，并利用了来自大型国家队列的真实世界数据。
机制上，IL-17在动脉粥样硬化和血管炎症中具有复杂的角色，临床前数据表明其在不同情况下既有促动脉粥样硬化作用，也可能具有保护作用。这些临床发现缓解了对IL-17抑制后斑块不稳定的担忧，至少在短期内是如此。
然而，仍需考虑局限性。该研究的观察性质无法完全排除残留混杂。OR的适度升高（1.25至1.40）且置信区间较宽，表明不足以完全排除轻微风险的增加。本研究未探索6个月以上的心血管长期结局。此外，缺乏详细的临床数据，如疾病严重程度、生活方式因素和详细的心血管生物标志物。
当前指南承认在银屑病患者中心血管风险评估的重要性，但并不因心血管问题而禁忌使用IL-17抑制剂。这项研究强化了这一立场，强调了个体化临床评估的重要性。
未来需要进行前瞻性研究和注册研究，以延长随访时间和详细的表型分析，进一步阐明IL-17抑制的心血管安全性。
结论
在这项利用全国保险索赔数据的广泛病例-时间-对照研究中，开始使用IL-17(R)A抑制剂并未与早期主要不良心血管事件的显著增加相关联，与开始使用TNF-α抑制剂相比，这一发现适用于不同心血管风险特征的患者，并且在敏感性分析中仍然成立。
临床医生可以谨慎地对IL-17(R)A抑制剂在早期启动后的安全性感到放心。然而，仍需继续警惕潜在的轻微风险增加。对于接受生物疗法治疗银屑病及相关炎症性疾病的患者，个性化心血管风险管理仍然是必不可少的。
参考文献
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