亮点
– 狂犬病单克隆抗体 (RmAb) 与纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗 (PVRV) 联合使用在3级暴露中提供有效的暴露后预防 (PEP)。
– 在印度进行的4期开放标签随机试验显示，3994名治疗患者在一年内未出现狂犬病。
– RmAb 加疫苗的安全性良好，仅出现轻微、短暂的不良事件，严重不良事件与治疗无关。
– 免疫原性强，第14天及以后的狂犬病毒中和抗体水平持续存在。
研究背景和疾病负担
狂犬病是一种普遍致命的病毒性人畜共患病，一旦出现临床症状即为致命。在全球范围内，尤其是在印度等低收入和中等收入国家，狂犬病每年造成数千人死亡。潜在狂犬病暴露后的暴露后预防 (PEP)，包括使用狂犬病免疫球蛋白进行被动免疫和主动疫苗接种，对于预防疾病的发生至关重要。传统上，马源狂犬病免疫球蛋白 (ERIG) 用于被动免疫，但存在可用性、批次差异和不良反应风险等限制。狂犬病单克隆抗体 (RmAb) 的开发和批准，如 Rabishield，为被动预防提供了有前景的替代方案，具有更好的安全性、一致的效力和可扩展性。本研究旨在评估联合使用 RmAb 和纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗 (PVRV) 的 PEP 方案的长期安全性、免疫原性和有效性，与 ERIG 加 PVRV 标准方案相比，针对 WHO 3级疑似狂犬病暴露。
研究设计
这项4期、开放标签、随机、活性对照试验于2019年8月至2022年3月在印度15家三级医院进行。符合条件的参与者年龄在2岁或以上，由疑似狂犬动物引起的 WHO 3级潜在狂犬病暴露。纳入标准要求暴露发生在入组前72小时内，或高风险区域（如面部、颈部、手或手指）的暴露发生在24小时内。
参与者以3:1的比例随机分配到两组：(1) RmAb (Rabishield，3.33 IU/kg) 加 PVRV (Rabivax-S) 和 (2) ERIG (Equirab，40 IU/kg) 加 PVRV。两种被动剂均在第0天根据 WHO 2018年指南渗入伤口及其周围。每组进一步随机 (1:1) 接受 PVRV 的皮内注射（0.1 mL + 0.1 mL，分别在第0、3、7和28天）或肌肉注射（1.0 mL，分别在第0、3、7、14和28天）。
主要终点是在所有接受治疗的参与者中，从免疫后至365天内与治疗相关的严重不良事件 (SAE) 的发生率。次要评估包括部分参与者的狂犬病毒中和抗体 (RVNA) 几何平均浓度 (GMCs) 和随访期间的狂犬病发生情况。
随机化采用随机块大小为8的置换块法，并由中央互动网络响应系统管理。该研究为开放标签，参与者和现场人员均未被设盲。
关键发现
共有4059名参与者入组并随机分组；3994名接受了治疗（RmAb 加 PVRV 组2996名，ERIG 加 PVRV 组998名）。其中，3622名（90.7%）完成了为期一年的完整随访。
安全性：
– RmAb 组有11例不良事件 (AEs)，ERIG 组有17例被认为与治疗相关。
– 大多数 AEs 是轻微且短暂的，符合预期的疫苗接种后反应。
– RmAb 组发生了7例 SAEs，均确定与治疗无关。
– ERIG 组有一例 SAE 与治疗相关。
免疫原性：
– 暴露后第14天，RmAb 组 RVNA 几何平均浓度上升至16.05 IU/mL（95% CI 13.25–19.44），ERIG 组为13.48 IU/mL（95% CI 9.51–19.11）。
– GMCs 的点估计比值为1.19（95% CI 0.82–1.72），表明两组之间的免疫原性相当。
有效性：
– 在一年的随访期间，任何参与者均未报告狂犬病病例，证明了两种方案的有效保护作用。
额外的亚组分析确认，疫苗给药途径（皮内注射与肌肉注射）对免疫原性或安全性结果没有显著影响。
专家评论
本研究提供了强有力的证据，支持使用 RmAb 加纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗作为3级暴露于疑似狂犬动物患者的有效 PEP 策略。与既定的 ERIG 方案相比，相似的免疫应答和安全性概况突显了 RmAb 替代传统免疫球蛋白的潜力，克服了供应和不良反应的限制。
值得注意的是，严格遵守 WHO 2018年指南的渗入和疫苗接种时间表增强了这些发现的临床相关性。由于潜在的不良事件报告评估偏差，开放标签设计可能被视为局限性，但大样本量和长时间随访增强了可靠性。
未出现狂犬病发展的治疗患者证实了该方案在高风险人群中的保护效力。此外，持续的抗体水平意味着持久的免疫力，这是狂犬病预防的重要考虑因素。
这些发现与全球对单克隆抗体疗法用于传染病管理日益增长的兴趣相一致，提供了可扩展的、标准化的被动免疫选择。
结论
狂犬病单克隆抗体与纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗联合使用代表了一种安全、耐受性好且有效的 WHO 3级狂犬病暴露后预防方法。这项在印度进行的4期临床试验展示了长期的免疫原性、良好的安全性概况以及12个月随访期间零狂犬病发病率，满足了改善被动免疫策略的关键需求。
实施基于 RmAb 的预防措施可以提高全球狂犬病 PEP 的可用性和标准化，特别是在获得马源免疫球蛋白有限的地区。
未来的研究应探索成本效益、可及性和整合到区域狂犬病控制计划中，同时监测不同人群中的实际效果。
参考文献
Kulkarni PS, Potey AV, Kapse D, Bhamare C, Gawande A, Munshi R, Pawar S, Gogtay NJ, Agarwal A, Tambe M, Thakre S, Samuel CJ, Khan SMS, S RH, Rana D, Singh N, Kamath V, Bhalla HL, Poonawalla CS, Mani RS, Gunale B; RAB-04 研究组. 狂犬病单克隆抗体和疫苗在3级潜在暴露患者中的暴露后预防方案：一项4期、开放标签、随机、活性对照试验。Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):627-635. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00735-4. PMID: 40783290.
世界卫生组织. WHO 狂犬病专家咨询会. 第三份报告. WHO 技术报告系列，No. 1012. 日内瓦：WHO；2018.
