研究要点
- 脂蛋白(a)［Lipoprotein(a)，Lp(a)］升高是冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）和主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）的公认危险因素，但其相关风险在不同个体间差异较大。
- 白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）这一炎症性细胞因子，可显著修饰高 Lp(a) 水平相关的新发 CAD 风险。
- IL-6 升高会放大 Lp(a) 相关的 CAD 风险，而较低的 IL-6 浓度则可减弱这种关联。
- 未发现炎症标志物与 Lp(a) 水平在 AS 风险方面存在显著交互作用，提示其病理生理机制可能不同。
研究背景
脂蛋白(a)是一种由遗传决定、不同于低密度脂蛋白的脂蛋白颗粒，已被证实是心血管疾病的独立危险因素，尤其与冠状动脉疾病和主动脉瓣狭窄密切相关。然而，与 Lp(a) 升高相关的临床风险表现并不一致：部分高 Lp(a) 个体会发生心血管事件，而另一些则长期无事件发生。这种差异促使研究者探索潜在的风险修饰因素，其中低度全身性炎症被认为是一个合理候选因素。既往关于白细胞介素和白细胞比值等炎症生物标志物的研究，在其调节 Lp(a) 相关心血管风险方面得出了相互矛盾的结果。阐明这一相互作用，有助于优化一级预防人群的风险分层并制定有针对性的预防策略。
研究设计
本项流行病学研究利用了 UK Biobank 的数据。该队列为基于人群的大型研究，包含丰富的生物标志物及临床结局资料。研究纳入 2006—2010 年间招募的 43,512 名成年人，基线时均无既往冠状动脉疾病或主动脉瓣狭窄，并接受了血浆蛋白组学检测。Lp(a) 水平按高水平（≥125 nmol/L）和低水平（<125 nmol/L）分组。同期检测的炎症生物标志物包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、白细胞介素-6（IL-6）以及中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）。主要结局为新发冠状动脉疾病（CAD），次要结局为新发主动脉瓣狭窄（AS），中位随访时间为 13.5 年。研究采用经传统心血管危险因素校正的 Cox 比例风险模型，评估 Lp(a) 与炎症标志物之间的交互作用。
主要结果
在该队列中，16% 的参与者 Lp(a) 水平升高（≥125 nmol/L），平均年龄为 56.5 岁，女性占多数（55.3%）。随访期间，新发 CAD 风险根据 Lp(a) 水平及炎症状态而有所不同。
IL-6 是修饰 Lp(a) 相关 CAD 风险最稳健的炎症生物标志物。具体而言，在 IL-6 最高四分位组中，Lp(a) 升高者发生新发 CAD 的风险比（hazard ratio，HR）为 1.43（95% CI，1.25–1.63），显著高于 Lp(a) 较低者。相较之下，在 IL-6 最低四分位组中，HR 降至 1.09（95% CI，0.85–1.38），提示该风险关联有所减弱（交互作用 P = .008）。这一交互作用支持全身性炎症与 Lp(a) 在冠状动脉粥样硬化进展中的协同作用。
中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与 Lp(a) 之间也提示存在交互作用（P = .02）；但在多重比较校正后，该结果失去统计学显著性，说明该生物标志物的证据强度较弱。
在新发主动脉瓣狭窄风险方面，未观察到 Lp(a) 水平与任何炎症生物标志物之间存在交互作用。这提示 AS 的发生机制可能较少受全身性炎症环境影响，或涉及其他特异性炎症通路。
专家点评
这些结果揭示了脂蛋白(a)与全身性炎症在增强冠状动脉疾病风险中的生物学相互作用。IL-6 作为炎症的核心介质，已被广泛认为可通过影响内皮功能障碍、单核细胞募集以及斑块不稳定性而参与动脉粥样硬化形成。研究中观察到 IL-6 对 Lp(a) 风险的修饰作用，与机制研究相一致，即炎症是脂质驱动型动脉粥样硬化的重要加速因素。
在临床实践中，检测 IL-6 可能有助于进一步细化 Lp(a) 升高患者的心血管风险分层，从而指导更个体化的预防性干预。以炎症为靶点的治疗，如 IL-6 受体拮抗剂，或许有助于降低该亚组患者的显著升高风险，但仍需前瞻性试验证实。
炎症与 Lp(a) 在主动脉瓣狭窄中的无交互作用，强调了瓣膜钙化与冠状动脉粥样斑块在病理生理学上的差异。这也引出了免疫机制在瓣膜疾病与血管疾病中贡献不同的问题。
本研究的局限性包括观察性设计，因而无法推断因果关系，以及未测量变量所致的潜在混杂。研究对象主要为英国中年成人，这可能限制其对其他种族或高龄人群的外推性。蛋白组学检测仅覆盖部分白细胞介素，其他炎症通路亦可能具有相关性。
结论
这项具有里程碑意义的队列研究表明，在大规模一级预防人群中，白细胞介素-6 水平可显著修饰升高的脂蛋白(a)所相关的冠状动脉疾病风险。Lp(a) 与全身性炎症之间的协同作用，为理解异质性心血管风险提供了重要线索，并提示 IL-6 可作为进一步细化风险分层及治疗靶向的潜在生物标志物。未来研究应聚焦于干预性试验，以评估降低炎症是否能够减轻 Lp(a) 介导的动脉粥样血栓性风险，并探索主动脉瓣狭窄中无显著交互作用背后的机制基础。
研究资助与 ClinicalTrials.gov
摘要未详细说明资助来源。由于本研究为观察性队列分析，未见临床试验注册信息。
参考文献
1. Tsimikas S. A test in context: Lipoprotein(a): diagnosis, prognosis, controversies, and emerging therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711.
2. Ridker PM, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-1213.
3. Khera AV, et al. Genetic and inflammatory markers in risk stratification of coronary artery disease. Circulation. 2014;129(15):1646-1655.
4. Kamstrup PR, et al. Elevated Lp(a) is associated with increased risk of aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2014;63(8):713-721.
5. UK Biobank Coordinating Centre. UK Biobank protocol. 2014. https://www.ukbiobank.ac.uk/media/gnkeyh2q/study-rationale.pdf
