亮点
- 欧洲移民中发生了一次大规模的产毒白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）爆发，主要表现为皮肤感染。
- 基因组分析显示多克隆起源和跨境传播，并检测到显著的抗菌素耐药性。
- 疫苗接种状态不明确，临床负担显著，包括合并感染，使管理复杂化。
- 观察到对红霉素和青霉素的抗菌素耐药性，威胁了一线治疗的有效性。
临床背景和疾病负担
由产毒白喉棒状杆菌引起的白喉是一种潜在严重的传染病，其特征是局部和全身效应，包括呼吸道的假膜形成和皮肤溃疡。虽然通过常规疫苗接种在高收入国家得到了有效控制，但在疫苗覆盖率低的环境中和易感人群中，该疾病仍然是公共卫生威胁。
2022年夏季，欧洲各地的移民接待中心出现了白喉病例激增。这些环境通常因过度拥挤和有限的医疗保健访问而成为疫苗可预防疾病的复燃温床。此次疫情促使形成了一个泛欧联盟，以系统地评估这些病例的临床、流行病学和微生物学特征。
研究方法
该联盟在德国、奥地利、瑞士、英国等10个欧洲国家进行了多国观察性研究，研究期间为2022年1月至11月。所有报告的产毒C. diphtheriae病例均被纳入，且在可用的情况下提取了临床数据。
患者访谈提供了原籍国和迁移路线的信息。实验室调查包括分离株的全基因组测序和抗菌素敏感性测试。通过表征系统发育关系和耐药基因谱来绘制传播动态和耐药威胁。
关键发现
在362名患者中，鉴定出363株产毒C. diphtheriae分离株。大多数患者（77.5%）表现为皮肤白喉，15.3%有呼吸道受累，2.6%同时有皮肤和呼吸道症状。观察到11例假膜形成，这是呼吸道白喉的标志，其中1例因延迟抗毒素给药后多器官衰竭死亡。
疫苗接种状态大多未确定：仅4名患者确认已接种疫苗，10名未接种，290名未知。这种不确定性突显了移民人口对疫苗可预防感染的脆弱性。皮肤病例中常见的合并感染包括链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和厌氧菌。还报告了疥疮感染。
抗生素使用情况各异，最常处方的是阿奇霉素、氨苄西林和克拉霉素。值得注意的是，抗菌素耐药性显著：携带ermX基因的分离株对红霉素耐药，而携带pbp2m和blaOXA-2基因的分离株表现出β-内酰胺类耐药性。存在青霉素耐药性，但氨苄西林对pbp2m阳性分离株仍有效。
全基因组测序揭示了四个主要遗传簇，表明多克隆爆发起源和反复跨境传播。这些簇的最近共同祖先追溯到2017年至2020年，表明持续传播和重新引入欧洲。
大多数患者在现场接受管理；然而，17名患者需要住院治疗（5名皮肤白喉，12名呼吸道白喉）。所有住院的呼吸道病例均接受了白喉抗毒素和抗生素治疗，大多数治疗及时。一例致命病例因延迟抗毒素给药突显了早期识别和干预的重要性。
机制见解和生物学合理性
白喉毒素是主要的毒力因子，导致局部细胞毒性及全身并发症。此次爆发中主要表现为皮肤形式，可能反映了在拥挤环境中通过皮肤接触传播。检测到多克隆谱系和抗菌素耐药基因支持了C. diphtheriae在抗生素压力和人口流动下持续进化和适应。
对红霉素和青霉素的耐药性出现是一个关键问题，因为这些药物是一线治疗的主要依赖。发现pbp2m阳性分离株对氨苄西林仍敏感，这表明潜在的治疗替代方案，但也强调了基于敏感性指导治疗的必要性。
争议和局限性
不完整的临床记录和不可靠的疫苗接种记录阻碍了对风险因素和疫苗效果的全面评估。该研究的观察性质排除了关于因果关系或特定干预措施有效性的推论。该人群中的合并感染和共病可能混淆临床结果。
对非移民人口或其他地理环境的推广性有限，但这些发现突显了人道主义危机和跨境迁移中传染病控制面临的更广泛挑战。
结论
此次多国爆发的C. diphtheriae在欧洲移民中突显了易感人群中疫苗可预防疾病持续存在的威胁。多克隆传播、高比例的皮肤感染和显著的抗菌素耐药性突显了改进监测、疫苗策略、快速诊断和量身定制的抗菌药物管理的迫切需求。早期识别和及时给予白喉抗毒素对于最佳结果至关重要。未来的基因组监测和跨境协调将是遏制类似爆发的关键。
参考文献
Hoefer A, Seth-Smith H, Palma F, Schindler S, Freschi L, Dangel A, Berger A, D’Aeth J, Cordery R, Delgado-Rodriguez E, Gruner E, Flury D, Hinic V, Kofler J, Lienhard R, Mariman R, Nolte O, Schibli A, Toubiana J, Traugott M, Jacquinet S, Indra A, Fry NK, Palm D, Sing A, Brisse S, Egli A; 2022 European Diphtheria Consortium. Corynebacterium diphtheriae Outbreak in Migrant Populations in Europe. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2334-2345. doi: 10.1056/NEJMoa2311981 IF: 78.5 Q1 .
