晚期前列腺癌的治疗在过去十年中取得了显著进展，但转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是一种无法治愈的疾病。同源重组修复（HRR）基因突变在这些患者中尤为常见，并与更具侵袭性的疾病表型和不良预后相关。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（如他拉唑帕利，Talazoparib）通过作用于DNA损伤修复通路，被认为是治疗HRR突变肿瘤的有效策略。恩扎卢胺（enzalutamide）作为一种新一代雄激素受体（AR）通路抑制剂，是mCRPC一线治疗的标准。TALAPRO-2是一项旨在评估PARP抑制剂（他拉唑帕利）与AR抑制剂（恩扎卢胺）联合治疗mCRPC患者的疗效和安全性的III期临床试验。
方法学
TALAPRO-2是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在全球26个国家200多个中心进行。
- 患者人群： 纳入无症状或轻度症状的mCRPC成年男性，且之前未接受过针对mCRPC的延长生命全身性治疗。患者持续接受雄激素剥夺治疗。
- 分组与随机化： 患者按1:1的比例随机分配到两个治疗组：
- 试验组： 每日口服他拉唑帕利 0.5 mg + 恩扎卢胺 160 mg。
- 对照组： 每日口服安慰剂 + 恩扎卢胺 160 mg。
- 分层： 随机化根据HRR基因突变状态（HRR缺陷 vs 非缺陷/未知）以及之前是否接受过针对去势敏感性前列腺癌的治疗（是 vs 否）进行分层。研究分为两个队列：一个是HRR基因突变缺陷队列，另一个是未按HRR基因突变状态选择的整体队列。
- 主要终点： 经盲态独立中央审查（BICR）评估的影像学无进展生存期（rPFS）。
- 关键次要终点： 总生存期（OS）、患者报告结局（PROs），包括全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）的恶化时间、疼痛症状恶化时间等。
- 安全性评估： 评估接受至少一剂研究药物的患者。
详细研究结果
1. 整体队列（未按HRR基因突变状态选择）
- 患者： 805名患者入组，中位随访时间为52.5个月。
- 总生存期（OS）： 联合治疗组相比对照组显著改善OS（HR=0.80, 95% CI 0.66-0.96; p=0.016）。
- 联合治疗组中位OS为 45.8 个月，对照组为 37.0 个月，延长了近 9个月。
- 亚组分析： 在HRR缺陷患者中获益更显著（HR=0.55），而在非HRR缺陷/未知患者中获益较小（HR=0.88）。
- 影像学无进展生存期（rPFS）： 联合治疗组的rPFS持续获益（HR=0.67, 95% CI 0.55-0.81; p<0.0001）。
- 联合治疗组中位rPFS为 33.1 个月，对照组为 19.5 个月。
- 安全性： 与他拉唑帕利已知的安全性一致。联合治疗组中最常见的3级或以上不良事件是贫血（49% vs 4%）和中性粒细胞减少症（19% vs 1%）。
2. HRR缺陷队列
- 患者： 399名HRR缺陷患者入组，中位随访时间为44.2个月。
- 总生存期（OS）： 联合治疗组相比对照组OS得到显著且具有临床意义的改善（HR=0.62, 95% CI 0.48-0.81; p=0.0005）。
- 联合治疗组中位OS为 45.1 个月，对照组为 31.1 个月，延长了 14个月。
- BRCA1/2 突变亚组： 在BRCA1/2突变患者中获益更为显著（HR=0.50）。联合治疗组的中位OS未达到，对照组为28.5个月。4年OS率分别为53% vs 23%。
- 非BRCA1/2 突变亚组： 在非BRCA1/2突变患者中也有获益（HR=0.73），但未达到统计学显著性（p=0.066）。
- rPFS： rPFS显著改善（HR=0.47, 95% CI 0.36-0.61; p<0.0001）。
- 联合治疗组中位rPFS为 30.7 个月，对照组为 12.3 个月。
- 安全性： 最常见的3级或以上不良事件是贫血（43%）和中性粒细胞减少症（20%），与整体队列相似。
3. 患者报告结局（PROs）
- HRR缺陷队列：
- 联合治疗组患者的全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）恶化时间显著延长（中位27.1个月 vs 19.3个月；HR=0.69; p=0.032）。
- 泌尿系统症状恶化时间也显著延长（HR=0.56; p=0.022）。
- 疼痛症状恶化时间倾向于延长，但未达到统计学显著性（p=0.051）。
- GHS/QoL、功能和症状评分的平均变化量差异未达到临床有意义的阈值（≥10分）。
- 整体队列：
- 联合治疗组患者的GHS/QoL恶化时间延长（中位30.8个月 vs 25.0个月；HR=0.78; p=0.038）。
- 泌尿系统症状恶化时间有延长趋势（p=0.11）。
- 疼痛症状恶化时间或平均疼痛评分无显著差异。
- GHS/QoL、功能和症状评分的平均变化量差异未达到临床有意义的阈值。
评论与启示
这些研究结果共同为他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为mCRPC患者的一线治疗提供了强有力的支持，并揭示了以下重要启示：
- 疗效显著： 联合治疗在延长mCRPC患者的OS和rPFS方面取得了显著且具有临床意义的突破。尤其是在HRR缺陷患者中，OS延长了14个月，rPFS延长了近1.5年，这表明该组合可能成为这类患者的新标准治疗。
- HRR基因突变是关键生物标志物： HRR基因突变状态是预测治疗获益的关键因素。尽管在非HRR缺陷患者中也观察到了一定程度的OS改善，但HRR缺陷患者的获益程度明显更高，尤其是在BRCA1/2突变患者中。这强调了在mCRPC诊断时进行HRR基因检测的重要性，以指导个体化治疗决策。
- 生活质量获益： 联合治疗不仅延长了患者的生存期，还在HRR缺陷患者中显著延迟了全球健康状态和生活质量的恶化。这表明疗效是以不牺牲患者生活质量为代价的，为临床决策提供了重要的支持。
- 可管理的安全性： 尽管联合治疗带来了较高的血液学毒性（贫血、中性粒细胞减少症），但这些不良事件是可管理的，且与他拉唑帕利的已知安全性相符。这需要在治疗过程中加强对血液指标的监测和管理。
- 联合治疗的机制： PARP抑制剂和他拉唑帕利联合恩扎卢胺可能通过抑制不同的DNA修复通路和AR通路产生协同作用，从而提高治疗效果。这一机制为未来探索更多联合治疗方案提供了理论基础。
下一步研究方向
尽管TALAPRO-2试验取得了巨大成功，但仍有一些问题需要进一步研究：
- 非BRCA1/2 HRR突变亚组的进一步探索： 尽管在所有HRR缺陷患者中观察到了显著获益，但在非BRCA1/2 HRR突变患者中的获益趋势未达到统计学显著性。需要进一步研究该亚组，以确定哪些特定基因突变对PARP抑制剂更为敏感。
- 最佳治疗顺序： 这项研究是作为mCRPC的一线治疗，未来的研究可以探索在患者进展后，该联合治疗是否仍然有效，以及在其他治疗后使用他拉唑帕利或恩扎卢胺的顺序。
- 生物标志物的优化： 除了HRR基因突变，还需要识别其他生物标志物，以更精确地预测哪些患者将从该联合治疗中获益，从而实现更精准的个体化治疗。
- 长期安全性： 尽管中期安全性可管理，但需要更长的随访数据来评估联合治疗的长期风险，尤其是对心血管事件、继发性恶性肿瘤等的影响。
参考文献
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