要点
1. 接受口服抗凝药（oral anticoagulants，OACs）治疗的心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者中，心外出血中具有临床相关性的出血较为常见，约有26%患者在约2年的随访期间发生。
2. 在主要心外出血中，胃肠道出血占据主导地位，几乎占全部此类事件的一半。
3. 基线临床风险因素可解释约三分之二的人群出血风险，提示仍存在其他未测量的贡献因素。
4. 心外出血的发生频率和严重程度表明，在AF管理中，有必要进行超越单纯主要出血的综合出血风险评估。
研究背景
心房颤动（AF）是全球最常见的持续性心律失常，并可显著增加卒中风险。口服抗凝药（OACs），包括维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs），可显著降低AF患者的卒中发生率，但也会带来出血风险。尽管颅内出血因其严重性而受到广泛关注，但心外出血更为常见，却有时未被充分识别，它会影响患者的发病负担及治疗持续性。
了解OAC治疗期间心外出血的发生率、严重程度及预测因素，对于优化卒中预防策略、最大限度减少AF患者损害至关重要。COMBINE-AF协作将关键随机试验的数据进行汇总，采用标准化标准对心外出血事件进行系统刻画，旨在提高风险预测与临床管理水平。
研究设计
COMBINE-AF分析汇总了5项比较华法林和直接口服抗凝药的主要随机对照试验数据，研究对象为接受OAC治疗的AF患者，共纳入73,737例，平均随访705天（约1.9年）。主要结局为心外临床相关出血（clinically relevant bleeding，CRB），包括发生于颅内腔外的国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）主要出血和临床相关非主要出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）。
出血事件经裁定并按严重程度分层。采用Kaplan-Meier方法计算心外出血的累积发生率。多变量Cox比例风险模型用于识别出血风险的基线预测因素，结果以校正后风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用logistic回归计算人群归因分值，以估计已测量临床因素所解释的出血风险比例。
主要发现
心外出血的发生率与严重程度
在73,737例接受OAC治疗的患者中，10,634例（14.4%）在平均随访期间至少发生1次心外临床相关出血事件。心外CRB的累积发生率为26%（95% CI：18%–35%），发生率为每100人年7.6例。
另有3,188例患者发生主要心外出血（累积发生率7%，95% CI：6%–7%），相当于每100人年2.1例；7,446例患者发生CRNMB（累积发生率19%，95% CI：12%–28%），相当于每100人年5.2例。
出血部位分布
心外出血的解剖部位随严重程度而不同。胃肠道（gastrointestinal，GI）出血是主要出血最常见的部位，占这些事件的49%。GI出血占全部具有临床相关性的心外出血的26%，占临床相关非主要出血的15%。其他常见出血部位包括泌尿生殖系统和软组织部位，但文中未提供各部位的详细比例。
风险因素与人群归因风险
一致的基线风险因素可预测不同严重程度类别的心外出血，包括年龄较大、既往出血史、肾功能受损、合并使用抗血小板药物，以及某些合并症，如贫血和肝病。纳入这些协变量的多变量Cox回归模型所得风险比显示，这些因素与出血风险具有显著相关性。
值得注意的是，所考察的基线协变量可解释约66%至69%的出血风险人群归因分值，提示这些临床因素对出血事件概率贡献较大，但同时也强调了其他未测量或未知因素的作用。
专家评述
这项大规模汇总分析有力证实，心外出血是接受OAC治疗的AF患者中常见且具有重要临床意义的并发症。采用标准化ISTH标准区分主要出血和非主要出血，有助于提高事件裁定的一致性和可重复性。
主要心外出血以胃肠道出血为主，这与既往临床观察一致，提示在抗凝治疗患者中，GI风险评估与管理（例如幽门螺杆菌筛查、质子泵抑制剂）十分重要。
尽管已识别的临床预测因素与现有出血风险评分一致，但这些因素未能解释的残余风险仍然相当可观，提示需要新的生物标志物、遗传决定因素，或更细化的临床分型，以改善风险分层。
从临床角度看，本研究支持开展更全面的出血风险讨论和个体化监测，以优化卒中预防收益与出血损害之间的平衡。对于抗凝药安全性评估，无论在研究还是实践中，均应将心外临床相关出血纳入考虑，而不应仅限于主要出血。
本研究的局限性包括：汇总试验数据属于事后分析，以及不同试验之间出血事件判定可能存在异质性。该分析未按具体OAC药物或剂量区分出血风险，仍有待进一步研究。
结论
COMBINE-AF分析提示，在接受口服抗凝治疗的心房颤动患者中，心外临床相关出血是一种常见且重要的并发症。主要心外出血事件中以胃肠道出血占优势。传统基线临床因素虽可解释人群风险的大部分，但并不能解释全部风险，提示还存在其他未知出血危险因素。
这些发现强调，在接受抗凝治疗的AF患者中，需要加强出血风险评估并实施个体化管理策略，以尽量减少出血并发症，同时保留卒中预防获益。未来研究应聚焦于识别新的风险因素并优化预防策略，从而改善临床结局。
资金支持与Clinicaltrials.gov
本研究由COMBINE-AF内的机构合作提供支持，涉及产业界与学术界合作。各单项试验的资金支持详情可通过相应试验注册条目查阅。
纳入COMBINE-AF并提供数据的原始随机试验均注册于ClinicalTrials.gov。
参考文献
- Siegal DM, Carrier M, Bahit MC, et al. Incidence and Predictors of Extracranial Bleeding on Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation: A COMBINE-AF Analysis. Circulation. 2026; PMID: 42549517.
- Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace. 2018;20(6):e1-e46.
- January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 Atrial Fibrillation Guideline. J Am Coll Cardiol. 2019;74(1):104-132.
- Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2013;145(1):105-112.e15.