重点提示
- 香港一项大型队列研究采用同胞配对分析，在评估产前对乙酰氨基酚暴露风险时控制了家族混杂因素。
- 未发现产前对乙酰氨基酚与子代自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）或注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）之间存在关联。
- 常规队列分析显示存在正相关，但阴性对照提示这些结果很可能由残余混杂所致。
- 研究结果为妊娠期按临床指征使用对乙酰氨基酚的安全性提供了安心证据。
研究背景
对乙酰氨基酚（acetaminophen；paracetamol）在全球范围内被广泛推荐为妊娠期的一线镇痛和解热药物。尽管其使用十分常见，但观察性研究提示，产前对乙酰氨基酚暴露可能增加子代神经发育障碍的风险，尤其是自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）。这些发现使患者和临床医生对妊娠期用药安全性产生担忧。
然而，鉴于共享家族因素——如遗传和环境——既会影响用药，又会影响神经发育结局，将这种关联直接归因于对乙酰氨基酚一直颇具挑战。在形成临床推荐之前，解决混杂问题至关重要。
研究设计
本研究为一项基于人群的队列研究，于香港开展，时间跨度为20余年（2001—2023年），纳入超过70万对母子配对。电子健康记录获取了详细的产前对乙酰氨基酚发放数据（包括药名、剂量和时间）以及ASD和ADHD的诊断信息，其中ASD依据ICD-9-CM编码定义，ADHD则结合经过验证的药物处方记录进行确认。
该研究设计的关键在于同胞配对方法，仅纳入至少有两个子女且其产前对乙酰氨基酚暴露状态不一致的家庭。通过在同一家庭内比较同胞，该设计可在一定程度上控制未测量的家族混杂因素，如遗传和社会经济因素。儿童随访时间足以确认ASD（≥2年）和ADHD（≥5年）诊断。
主要发现
在调整混杂因素后，同胞配对分析显示，产前对乙酰氨基酚暴露与ASD风险（校正后危险比［adjusted hazard ratio，aHR］1.00，95%置信区间［confidence interval，CI］0.91—1.11）或ADHD风险（aHR 1.01，95% CI 0.93—1.08）均无显著关联。无论按妊娠不同暴露时段、累积剂量，还是按间断性、间歇性或持续性使用模式分层，上述阴性结果均保持一致。
相比之下，未控制家族混杂因素的常规队列分析提示，产前使用对乙酰氨基酚与ASD和ADHD风险轻度升高相关。值得注意的是，评估孕前母亲使用对乙酰氨基酚的“阴性对照”分析——这一暴露在生物学上不应影响胎儿神经发育——同样显示出正相关（ASD HR 1.12，95% CI 1.08—1.17；ADHD HR 1.24，95% CI 1.20—1.28），强烈提示存在由家族因素造成的残余混杂。
敏感性分析支持这些同胞配对结果的稳健性。总体而言，本研究提供了有力证据，表明既往报告的产前对乙酰氨基酚与神经发育障碍之间的关联，很可能是共享家族因素所致，而非真正的因果效应。
专家点评
这项设计严谨的同胞配对队列研究通过控制未测量的家族混杂因素，解决了以往关于妊娠期对乙酰氨基酚安全性观察性研究中的一个关键缺口。研究结果与生物学可解释性一致：在妊娠期治疗剂量下使用对乙酰氨基酚，鉴于其既有安全性资料，发生神经发育损害的可能性较低。
不过，这些结果并不意味着可以忽视谨慎用药的必要性。与妊娠期其他药物治疗一样，对乙酰氨基酚仍应遵循临床指南，审慎使用，以避免不必要的暴露。
本研究的局限性包括：依赖已发放药物记录，这可能与实际服用情况不一致；以及观察性设计固有的潜在残余偏倚。尽管如此，与常规队列研究相比，同胞比较显著增强了因果推断能力。
指南委员会可将这一高质量证据纳入考量，用于向患者和临床医生说明，按指征在妊娠期使用对乙酰氨基酚在神经发育方面是安全的，这也与产科和儿科专业学会的建议一致。
结论
这项在香港开展的大型人群基础同胞配对队列研究未发现产前对乙酰氨基酚暴露会增加儿童ASD或ADHD风险的证据。常规分析中观察到的显著关联，结合对孕前暴露进行阴性对照分析所见的正相关结果，提示这些关联很可能由家族混杂因素所致。上述发现有助于缓解患者和医疗提供者的担忧，并支持当前临床实践：在妊娠期适当指征下，对乙酰氨基酚可作为安全的镇痛和解热药物使用。
未来研究可借助类似的遗传信息充分的研究设计，进一步探索对乙酰氨基酚使用模式的潜在机制及其与遗传和环境因素的相互作用，从而进一步完善围产医学中的安全性评估。
资助与注册
摘要未提供资助来源和临床试验注册信息。
参考文献
- Luo S, Gong Q, Ai Y, et al. Prenatal Acetaminophen (Paracetamol) Use and the Risk of Autism and/or Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Sibling-Matched Cohorts. JAMA Intern Med. Published June 29, 2026. PMID: 42371637.
- Boesen K, Halldorsson TI, Olsen SF, et al. Prenatal acetaminophen exposure and risk of ADHD: a prospective cohort study. Int J Epidemiol. 2020;49(2):676-684.
- Skogheim TS, Strom M, Oulhaj A, et al. Long-term neurodevelopmental risks of prenatal acetaminophen exposure: review and meta-analysis. Neurotoxicol Teratol. 2021;86:107006.
- American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 738: Use of Medication During Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Oct;132(4):e280-e285.
