亮点
- 司美格鲁肽可将慢性肾病2型糖尿病患者的心血管死亡、心肌梗死和中风风险降低18%。
- 无论根据eGFR、尿白蛋白-肌酐比值或KDIGO风险分类定义的慢性肾病严重程度如何，心血管益处均一致。
- 总体死亡率下降20%，尤其在高白蛋白尿（尿白蛋白-肌酐比值≥300 mg/g）患者中显著降低。
研究背景及疾病负担
慢性肾病（CKD）是2型糖尿病患者常见的严重并发症，显著增加心血管发病率和死亡率。心血管疾病仍然是这一人群的主要死因。当前的治疗策略包括血糖控制、血压管理和肾脏保护，但仍有残留的心血管风险。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），已显示出改善心血管结局和延缓CKD进展的潜力。FLOW试验特别调查了司美格鲁肽在伴有CKD的2型糖尿病患者中减少心血管事件和死亡风险的有效性。
研究设计
FLOW试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入3,533名患有2型糖尿病和慢性肾病的参与者。参与者被随机分配接受每周一次皮下注射司美格鲁肽1 mg或安慰剂，并随访中位时间为3.4年。
CKD严重程度按估计肾小球滤过率（eGFR）类别（<或≥60 mL/min/1.73 m²）和尿白蛋白-肌酐比值（UACR）水平（<或≥300 mg/g）以及根据Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）风险分类分为低/中等风险、高风险或极高风险组。
主要复合心血管结局包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风。次要终点包括全因死亡率。
关键发现
在研究期间，6.8%的参与者被归类为低/中等KDIGO风险，24.9%为高风险，68.3%为极高风险，反映了心血管和肾脏风险负担较大的人群。
司美格鲁肽治疗使主要复合心血管终点的相对风险降低了18%（风险比[HR] 0.82；95%置信区间[CI] 0.68-0.98；P = .03）。重要的是，这种益处在所有根据eGFR类别、UACR分层和KDIGO风险类别分层的CKD亚组中均一致（所有P-交互作用 > 0.13），表明无论基线肾病严重程度如何，其疗效均一致。
对于全因死亡率，司美格鲁肽将风险降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.67-0.95；P = .01）。这种效应在eGFR和KDIGO风险类别中也表现一致，P-交互作用分别为0.21和0.23。然而，UACR亚组之间的治疗效应存在显著差异（P-交互作用 = .01）：在UACR <300 mg/g的患者中未观察到显著的死亡率益处（HR 1.17；95% CI 0.83-1.65），而在UACR ≥300 mg/g的患者中则观察到显著的30%死亡率降低（HR 0.70；95% CI 0.57-0.85）。
这些结果强调了司美格鲁肽在白蛋白尿患者中的双重肾脏和心血管保护作用，白蛋白尿是肾脏和心血管风险的强标志物。
专家评论
FLOW试验提供了令人信服的数据，支持将司美格鲁肽添加到伴有CKD的2型糖尿病患者的治疗方案中。肾脏功能类别之间缺乏相互作用表明，即使在晚期CKD阶段，司美格鲁肽的心血管益处也不会减弱，这在高风险群体中是一个重要的考虑因素。
在显著白蛋白尿个体中观察到的显著死亡率益处与白蛋白尿在血管和肾脏疾病进展中的病理生理作用相符，表明UACR较高的患者从司美格鲁肽中获得更大的临床优势。
一个局限性是低/中等KDIGO风险的患者子集相对较小，可能需要进一步研究以确认早期CKD的效果。
机制上，司美格鲁肽可能通过多种途径改善心血管结局，而不仅仅是血糖控制，包括对血压、炎症和内皮功能的影响，尽管这些需要进一步阐明。
结论
司美格鲁肽显著降低伴有慢性肾病的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件和全因死亡率，且在不同CKD严重程度中均具有一致的益处。这些发现强化了GLP-1受体激动剂在管理这一脆弱人群心血管风险中的重要性，尤其是在高白蛋白尿患者中。
未来的研究应探索长期肾脏结局并调查机制性见解，以优化个性化治疗策略。
参考文献
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