亮点
三联组合疗法Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor显著降低了囊性纤维化（CF）患者口服葡萄糖耐量试验后2小时的血糖水平。该疗法还降低了血红蛋白A1c（HbA1c）和汗液氯化物浓度，表明血糖控制得到改善，囊性纤维化跨膜传导调节器（CFTR）功能增强。治疗过程中主要报告了轻度或中度不良事件，治疗耐受性良好。
研究背景及疾病负担
囊性纤维化是一种多系统遗传性疾病，主要特征是CFTR基因突变，导致分泌物增厚，影响肺部、消化和内分泌功能。其众多并发症之一是囊性纤维化相关糖尿病（CFRD），影响20-50%的成年CF患者，并显著增加发病率和死亡率。CFRD的出现是由于胰岛功能障碍，受纤维化、炎症和慢性感染等因素的影响。葡萄糖耐量受损（IGT）通常先于CFRD，早期干预对于改善预后至关重要。
虽然CFTR调节剂疗法通过恢复缺陷CFTR蛋白的功能彻底改变了CF的治疗，但其对内分泌胰腺功能和葡萄糖代谢的影响仍处于研究阶段。Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor是一种三联组合疗法，因其对肺功能和生活质量的显著影响而被批准用于治疗CF。初步观察表明，该疗法可能对葡萄糖代谢有益，但缺乏对照临床数据来证实这一点。
研究设计
这是一项在澳大利亚和欧盟多个地点进行的3b期开放标签临床试验。研究纳入了69名诊断为囊性纤维化的患者，这些患者表现出葡萄糖耐量受损或已确诊的CFRD。基线时参与者的平均年龄为25.1岁，男性略占多数（55.1%）。
参与者每天接受Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor三联疗法治疗48周，无对照组或安慰剂组，符合开放标签设计。主要终点是在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中2小时血糖水平从基线到第36周和第48周的平均变化。次要终点包括第48周时葡萄糖耐量类别（正常、受损或CFRD）的变化以及HbA1c和汗液氯化物水平的测量。整个研究期间还严格评估了安全性和耐受性。
关键发现
Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor的给药导致OGTT后2小时血糖水平显著且具有临床意义的降低。从基线到第36周和第48周的平均测量值，平均下降了35.0 mg/dL（约1.94 mmol/L）（P < .0001）。这一降低表明胰岛素分泌和/或敏感性增强，从而改善了葡萄糖清除。
在最初表现为葡萄糖耐量异常的53名参与者中，37.7%的参与者在第48周时根据糖代谢异常类别显示出葡萄糖调节的改善。这种改善包括向正常葡萄糖耐量的转变或在受损耐量和糖尿病谱系内的改善。
此外，HbA1c水平在第48周时从基线适度下降了0.16%，表明整体血糖控制有所改善。重要的是，汗液氯化物浓度——一种验证的CFTR功能生物标志物——显著下降了48.7 mmol/L，反映了与治疗效果相关的CFTR活性增强。
安全性分析令人放心。大多数不良事件为轻度或中度，最常见的不良事件包括COVID-19、头痛、发热和鼻咽炎。没有出现新的安全性信号，该疗法在整个延长治疗期间耐受性良好。
专家评论
观察到的改善与先前的小规模观察研究一致，巩固了证据，即针对CFTR功能障碍的Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor不仅对肺部结果有益，还可能对内分泌胰腺功能和葡萄糖稳态产生有益影响。
然而，这种开放标签设计缺乏安慰剂或活性对照组，限制了将疗效完全归因于药物而不考虑混杂因素的能力。值得注意的是，该试验无法区分葡萄糖代谢的改善是否直接源于胰腺β细胞中CFTR功能的恢复，还是间接通过肺健康改善和全身炎症减少。
这一细微差别至关重要，因为CF相关的全身炎症和反复感染会损害胰岛素生产和敏感性。解决这一问题可以指导管理策略，并促使考虑早期启动三联疗法以减缓CFRD的进展。
结论
这项3b期试验提供了有力的证据，证明Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor显著改善了囊性纤维化患者异常葡萄糖耐量或囊性纤维化相关糖尿病的血糖调节。该疗法与OGTT后2小时血糖水平降低、相当比例参与者糖代谢异常类别的改善以及HbA1c和汗液氯化物水平的适度降低有关。
这些发现支持将CFTR调节剂疗法不仅用于肺部益处，还作为改善CF患者内分泌胰腺功能和代谢结果的潜在方法。未来需要进行随机对照试验以进一步阐明机制和对糖尿病进展及整体CF发病率的长期影响。
临床医生在评估CF患者早期葡萄糖异常的治疗策略时应考虑这些益处。密切监测血糖参数和肺功能仍然是全面囊性纤维化护理的重要组成部分。
参考文献
1. Durieu I, Clements B, Fabrizzi B, et al. Impact of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor on Glucose Tolerance and Abnormal Glucose Metabolism: A Phase 3b, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Aug 11. doi:10.1164/rccm.202411-2312OC. Epub ahead of print. PMID: 40788823.
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