VOYAGER-PAD 洞察：既往血运重建史需要更积极的抗栓治疗

VOYAGER-PADサブ解析のハイライト

リスクの特定強化

末梢動脈疾患（PAD）で過去に下肢再血管化（LER）を受けた患者は、初めての再血管化手術を受けた患者と比較して、主要な下肢の有害事象（MALE）のリスクが58%高いことがわかりました。

高リスク群での優れた効果

低用量リバーロキサバン（1日2回2.5 mg）とアスピリンの組み合わせは、主要複合エンドポイントを有意に低下させ、過去にLERを受けた患者では相対的な利益がより顕著（HR 0.73）であり、受けたことのない患者（HR 0.94）と比較して差が見られました。

一貫した安全性プロファイル

リバーロキサバンは心筋梗塞の溶栓療法（TIMI）による主な出血リスクを増加させましたが、患者が過去に下肢再血管化を受けたかどうかに関わらず、相対的な安全性プロファイルは一貫していました。

末梢動脈疾患における再発性疾患の負担

末梢動脈疾患（PAD）は、動脈硬化の全身性の表現であり、高率の死亡率と障害を伴います。症状のあるPAD患者において、下肢再血管化（LER）は、血流を復元し、下肢損失を予防するための管理の中心的な手段です。しかし、LERは完治ではなく、慢性疾患の進行過程の一部です。LER後、患者は主要な心血管イベント（MACE）と主要な下肢の有害事象（MALE）、急性下肢虚血、および切断のリスクが非常に高くなります。

臨床経験から、時間の経過とともに複数の介入が必要なPAD患者のサブセットが存在することが示唆されています。これらの患者は、より攻撃的な動脈硬化の現象、より複雑な解剖学的病変、または血栓症合併症を引き起こす可能性のある基礎生物学的要因を持つことが多いです。過去の手術歴が将来のリスクや治療反応にどのように影響を与えるかを理解することは、再血管化後の抗血栓療法をパーソナライズする上で重要です。

研究デザイン：過去の再血管化の影響を調査

VOYAGER-PAD試験は、下肢再血管化（LER）後の有効な抗血栓戦略に対する未充足のニーズに対処するために設計された画期的な第3相、二重盲検、無作為化比較試験でした。この試験では、成功裏にLERを受けた6,564人の症状のあるPAD患者を、リバーロキサバン2.5 mg 1日2回とアスピリン100 mg 1日1回の投与群とプラセボとアスピリンの投与群に無作為に割り付けました。

この特定のサブ解析は、基線時に過去のLERの既往歴がある2,336人（全コホートの35.5%）の患者に焦点を当てました。研究者は、以下の2つの主要な因子を決定しようとしました：第一に、過去のLERの状況に基づく主要効果エンドポイント（急性下肢虚血、血管性原因による大規模な切断、心筋梗塞、虚血性脳卒中、または心血管死の複合体）の基線リスク；第二に、リバーロキサバンの治療効果がこれらのサブグループ間で一貫しているかどうか。主要な安全性アウトカムはTIMI主な出血として定義されました。

主要な知見：リスク層別化と効果

過去のLERの予後評価力

データは、基線リスクプロファイルに明確な違いがあることを示しました。3年目の時点で、主要効果エンドポイントのKaplan-Meier累積率は、過去にLERを受けた患者では12.9%、受けたことのない患者では8.0%でした。これは58%のリスク増加（ハザード比[HR] 1.58; 95% CI, 1.25-1.99）を表しており、過去の再血管化の既往歴は、集中的な二次予防を必要とする高リスク患者の強力な臨床指標であることを確認しています。

治療効果の差異

この解析の最も重要な知見は、過去のLERの状況とリバーロキサバンの効果との相互作用でした。過去にLERを受けた群では、リバーロキサバンとアスピリンの併用投与により、主要複合エンドポイントが27%減少（HR, 0.73; 95% CI, 0.60-0.88）しました。一方、過去にLERを受けたことのない群では、減少は統計的に有意ではなく、数値的には小さかったです（HR, 0.94; 95% CI, 0.81-1.10）。P-相互作用は0.036であり、少なくとも1回以上の再血管化試みに失敗した患者では、二重経路阻害（DPI）戦略の相対的な利益が有意に大きいことを示唆しています。

安全性解析：虚血保護と出血リスクのバランス

どの強化された抗血栓レジメンでも、出血リスクは医師にとって主要な懸念事項です。VOYAGER-PAD試験では、リバーロキサバンがTIMI主な出血のリスクを増加させることが示されました。このサブ解析では、過去のLER群でのリスクが悪化するかどうかを調査しました。

結果は、リバーロキサバンによる出血の相対的な増加が両群で一貫していることを示しました。過去にLERを受けた患者のTIMI主な出血のHRは1.08（95% CI, 0.62-1.89）であり、受けたことのない患者では1.88（95% CI, 1.09-3.25）でした。数値的なHRは受けたことのない群で高くても、P-相互作用は0.16であり、安全性プロファイルに統計的に有意な差は見られませんでした。これは、出血リスクが存在するものの、最も治療の利益を得られる可能性が高い最高リスクの下肢患者に特異的にクラスタリングしたり悪化したりしないことを示唆しています。

臨床的視点と専門家のコメント

VOYAGER-PADの洞察は、PADを管理する医師にとって明確なロードマップを提供します。「二重経路阻害」戦略は、凝固酵素と血小板の両方の役割を対処し、特に血栓形成環境が冠動脈疾患よりも複雑なPADにおいて重要です。

メカニズムの洞察

なぜ過去にLERを受けた患者がより利益を得るのでしょうか？それは、これらの患者がより進行した全身性の促凝固状態やより著しい内皮機能不全を持っている可能性が高いからです。各再血管化手術は、再狭窄やグラフト失敗などの複雑な局所血行動態を導入する可能性があり、これらの状態はトロンビン介在の血栓形成に対して非常に敏感です。低用量リバーロキサバンを使用することで、医師は凝固カスケードを高脆弱性のポイントでより効果的に抑制できます。

ガイドラインの整合性

これらの知見は、リスク層別化された抗血栓療法を提唱する心血管ガイドラインの最近の傾向を強化します。2回目や3回目の再血管化を受ける患者の場合は、リバーロキサバン2.5 mg 1日2回とアスピリンを併用投与することの証拠が、一般的なPAD患者よりも強まっています。この集団の絶対リスクが高いため、「治療が必要な患者数」（NNT）は、主要な下肢や心血管イベントを予防するための一般的なPAD患者よりも低い可能性があります。

結論：抗血栓療法の個別化

過去にLERを受けたPAD患者は、異なる高リスクの表現型を示します。VOYAGER-PAD試験のサブ解析は、これらの患者が次の手術に失敗するリスクが高く、低用量リバーロキサバンとアスピリンの強化された抗血栓療法から最大の利益を得ることを証明しています。

実践的な医師にとっては、患者の手術歴がリスクプロファイルの重要な部分であることが明確です。すべてのLERを受けた患者がDPIの対象となるべきですが、過去に下肢再血管化を受けた患者は、急性下肢虚血や大規模な切断の破滅的なリスクを軽減するための根拠に基づく戦略を優先すべきです。

資金提供とClinicalTrials.gov

VOYAGER-PAD試験は、BayerとJanssen Pharmaceuticalsによって資金提供されました。
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02504216。

参考文献

1. Canonico ME, Parr J, Debus ES, et al. Low-Dose Rivaroxaban Plus Aspirin in Patients With PAD Undergoing Lower Extremity Revascularization With and Without History of Prior Limb Revascularization: Insight From the VOYAGER-PAD Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2026 Feb 27:e015229. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.125.015229.
2. Bonaca MP, Bauersachs R, Anand SS, et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020;382(21):1994-2004.
3. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330.