亮点
WAYFINDER 试验为使用 tezepelumab 减少重度哮喘患者的全身性糖皮质激素暴露提供了关键证据。主要发现包括：
- 约 90% 的患者在第 52 周时达到了每日 5 毫克或更低的维持口服糖皮质激素（OCS）剂量。
- 50.3% 的参与者在一年内实现了完全停用 OCS，这在哮喘管理中是一个重要的里程碑。
- 所有患者亚组中均观察到了 OCS 减少的有效性，无论基线嗜酸性粒细胞计数（BEC）、呼出气一氧化氮分数（FeNO）或过敏状态如何。
- 安全性特征与之前的 tezepelumab 试验一致，尽管系统性糖皮质激素逐渐减少，但未发现新的安全性信号。
OCS 依赖性哮喘的临床挑战
几十年来，口服糖皮质激素（OCS）一直是管理重度难治性哮喘的基石。然而，这种依赖性带来了高昂的代价。慢性全身性糖皮质激素暴露与一系列医源性疾病相关，包括肾上腺功能不全、骨质疏松、2 型糖尿病、心血管疾病和精神障碍。尽管出现了几种针对 2 型（T2）炎症的生物疗法，但仍有一部分患者需要“糖皮质激素依赖”以维持症状控制并预防危及生命的急性加重。
临床医生面临的挑战是找到一种治疗方法，可以在不损害哮喘控制的情况下积极减少 OCS 使用。先前的研究，如 SOURCE 试验，表明 tezepelumab——一种抑制胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的人类单克隆抗体——可以促进 OCS 减少。然而，SOURCE 试验强调需要更大规模、更具代表性的现实世界队列来确认这些效果是否在不同的炎症表型中持续存在且广泛有效。
WAYFINDER 试验：研究设计和目标
WAYFINDER 是一项 3b 期、多中心、单臂、开放标签研究，旨在评估 tezepelumab 在实际临床环境中减少 OCS 的潜力。该试验纳入了 298 名成人（平均年龄 53.6 岁），这些患者患有重度难治性哮喘，并接受每日 5-40 毫克泼尼松或等效剂量的维持 OCS 治疗。
关于 OCS 减量的方法非常严格。参与者每四周皮下注射 210 毫克 tezepelumab。如果维持哮喘控制，OCS 剂量将按照预定义的时间表系统地减少。重要的是，为了将剂量减少到每日 5 毫克以下，必须通过生化检测证明肾上腺功能正常，确保患者在停用外源性糖皮质激素期间的安全。
主要终点是在第 28 周和第 52 周达到每日 5 毫克或更低 OCS 剂量的患者比例以及实现完全停药的患者比例。
主要结果：实现 OCS 减量的不可能任务
WAYFINDER 试验的结果表明，对于糖皮质激素依赖性哮喘的治疗范式发生了转变。在第 28 周时，88.9% 的参与者成功将 OCS 剂量减少到每日 5 毫克或更低。这一成功率一直持续到第 52 周，89.9%（268 名中的 298 名）达到了这一阈值。
更令人惊讶的是完全停用 OCS 的比例。在第 28 周时，32.2% 的患者已无 OCS 使用。到第 52 周，这一比例上升至 50.3%。这一时间依赖性改善表明，TSLP 抑制的临床益处可能会随着时间的推移而累积，随着基础气道炎症的稳定，可以实现更深层次的生理恢复和糖皮质激素撤退。
次要见解：生物标志物独立性和持续控制
WAYFINDER 数据中最显著的方面之一是不同生物学表型中反应的一致性。传统上，针对 IL-5 或 IL-4/IL-13 的生物制剂在高 T2 生物标志物（如 BEC 升高或 FeNO 升高）的患者中表现出最大的疗效。然而，由于 TSLP 位于炎症级联反应的最上游——由气道上皮在多种触发因素的作用下释放——其抑制具有更广泛的影响。
研究发现，无论基线 BEC、FeNO 水平或是否存在常年性空气过敏原敏感性，OCS 减量和停药均能实现。这支持了 tezepelumab 作为临床医生管理异质性重度哮喘人群的多功能选择，其中特定的 T2 高生物标志物可能因持续的 OCS 使用而被抑制，或者根本不是疾病的主要驱动因素。
安全性特征和耐受性
让患者从长期 OCS 中停药是一个高风险时期，主要是因为哮喘急性加重的风险和肾上腺功能不全的暴露。在 WAYFINDER 中，tezepelumab 的安全性特征良好。严重不良事件（SAE）发生在 9.4% 的参与者中。最常见的 SAE 是哮喘相关（13 名参与者）和肺炎（3 名参与者）。重要的是，只有 1.3% 的队列因不良事件停止使用 tezepelumab。研究期间发生两例死亡，但调查人员确定这些死亡与研究药物无关。这些结果提供了保证，即在 TSLP 抑制的保护下进行积极的 OCS 减量是临床可管理的。
专家评论：改变治疗范式
WAYFINDER 的研究结果代表了循证呼吸医学的重大进展。通过靶向 TSLP，tezepelumab 解决了启动多个下游炎症途径的“上游”上皮信号传导。这一机制可能解释了为什么即使“下游”生物标志物被糖皮质激素抑制，该药物仍然有效。
临床医生应注意，本研究中 OCS 撤回的成功得益于结构化的减量方案和肾上腺功能监测。在临床实践中，50% 的停药率应被视为一个需要患者教育和密切生理监测的目标。研究的开放标签、单臂设计是一个局限性；然而，观察到的 OCS 减量幅度——从基线平均 10.8 毫克减少到一半患者的零——在临床上意义深远，不太可能是安慰剂效应所致。
结论和总结
WAYFINDER 试验确认 tezepelumab 是成人重度难治性哮喘的有效 OCS 节约剂。90% 的患者达到最低剂量，50% 实现完全停药，该研究为减轻糖皮质激素引起的长期负担提供了希望。随着医疗系统寻求减少与哮喘并发症相关的总成本，tezepelumab 在各种表型中的广泛应用使其成为现代呼吸科武器库中的重要工具。
资助和临床试验注册
WAYFINDER 研究由阿斯利康和安进资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT05274815。
参考文献
Jackson DJ, Lugogo NL, Gurnell M, 等. Tezepelumab 治疗糖皮质激素依赖性、重度难治性哮喘成人的口服糖皮质激素减量和停药（WAYFINDER）：一项多中心、单臂、3b 期试验。Lancet Respir Med. 2026 年 2 月；14(2):129-140. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00359-5. Epub 2025 年 11 月 26 日。PMID: 41317738。
