引言：应对PTEN缺失前列腺癌的挑战
过去十年间，转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的治疗格局发生了快速变化。标准治疗已从单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）转变为包括雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）、多西他赛或三联疗法在内的强化策略。然而，尽管取得了这些进展，仍有一部分患者出现早期进展和不良的长期预后。其中一个最重要的耐药驱动因素是磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）肿瘤抑制基因的丢失。
PTEN缺失发生在约25%至30%的mHSPC患者中。PTEN的丢失导致磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路的持续激活。该通路为癌细胞提供了独立的生存和增殖信号，有效地绕过了雄激素受体（AR）通路的阻断。历史上，PTEN缺失的mHSPC患者预后较差，对常规ARPIs的反应持续时间较短。CAPItello-281研究（NCT04493853）旨在解决这一未满足的需求，评估在阿比特龙基础上添加卡匹瓦塞替布（一种强效且选择性的泛AKT抑制剂）是否可以克服这种耐药性。
CAPItello-281试验亮点
– 卡匹瓦塞替布联合阿比特龙和ADT的治疗方案在中位放射学无进展生存期（rPFS）上显示出统计学显著且具有临床意义的7.5个月改善。
– PTEN缺失作为mHSPC背景下AKT抑制反应的稳健预测生物标志物。
– 联合治疗的安全性与单药已知毒性一致，代谢和胃肠道不良事件最为常见。
研究设计和方法
CAPItello-281是一项全球进行的随机、双盲、安慰剂对照III期试验。该研究特别针对组织学或细胞学确诊的mHSPC患者，其肿瘤表现为PTEN缺失。PTEN状态通过集中免疫组化（IHC）检测确定，缺失的定义为90%或以上的存活恶性细胞无特异性胞浆PTEN染色。
参与者以1:1的比例随机分配接受：
1. 卡匹瓦塞替布（400毫克每日两次，4天用药/3天停药）加阿比特龙（1000毫克每日一次）和泼尼松/泼尼松龙。
2. 安慰剂加阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙。
所有患者继续接受背景ADT治疗。研究的主要终点是在PTEN缺失人群中由研究者评估的rPFS，定义为从随机分组到放射学进展（根据PCWG3标准）或任何原因死亡的时间。关键次要终点包括总生存期（OS）、首次细胞毒性化疗开始时间和疼痛进展时间。
主要发现和临床疗效
研究共筛选了6003名患者，其中1519名（25.3%）被确定为PTEN缺失肿瘤。共有1012名患者被随机分配（507名进入卡匹瓦塞替布组，505名进入安慰剂组）。
放射学无进展生存期（rPFS）
在主要分析时，卡匹瓦塞替布组合显示出统计学显著的rPFS改善。卡匹瓦塞替布加阿比特龙组的中位rPFS为33.2个月，而安慰剂加阿比特龙组为25.7个月。这相当于风险比（HR）为0.81（95% CI 0.66-0.98；P = 0.034）。中位rPFS延长7.5个月，在通常与快速疾病进展相关的患者群体中代表了显著的临床获益。
不同PTEN丢失阈值的分析
一项有趣的探索性事后分析评估了不同PTEN丢失阈值（≥95%，≥99%，100%）的影响。数据显示，随着PTEN丢失程度的增加，安慰剂组的表现逐渐恶化，而卡匹瓦塞替布组的疗效保持一致。这表明，接近完全或完全丢失PTEN识别出一个特别侵袭性疾病的人群，他们最依赖AKT信号传导，因此最有可能从卡匹瓦塞替布中受益。
总生存期和其他次要终点
报告时总体生存数据尚不成熟（26.4%成熟度）。OS的风险比为0.90（95% CI 0.71-1.15；P = 0.401）。需要长期随访来确定rPFS获益是否转化为显著的生存优势。其他次要终点，如化疗时间，通常有利于卡匹瓦塞替布组，支持联合治疗的整体临床实用性。
安全性和耐受性概况
添加AKT抑制剂会引入与胰岛素信号传导和上皮周转抑制相关的一系列不良事件（AEs）。卡匹瓦塞替布组最常见的AEs包括：
– 腹泻：51.9%（安慰剂组为8.0%）
– 高血糖：38.0%（安慰剂组为12.9%）
– 皮疹：35.4%（安慰剂组为7.0%）
3级或更高级别的AEs在卡匹瓦塞替布组中更为常见。管理高血糖和皮疹对于使用AKT抑制剂至关重要，通常需要主动监测，并在某些情况下进行剂量中断或减少。卡匹瓦塞替布组有7.2%的患者因AE死亡，而安慰剂组为5.2%，强调了仔细选择患者和监测的重要性。
专家评论：机制洞察和临床意义
CAPItello-281试验为PI3K/AKT通路作为mHSPC的治疗靶点提供了决定性的验证。结果强调了前列腺癌精准肿瘤学的重要性；临床医生现在可以朝着分子定义的亚群方向优化治疗，而不是采取“一刀切”的方法。
机制上，AR和PI3K/AKT通路之间的相互反馈已得到充分记录。当AR被抑制时，AKT通路通常作为补偿性生存机制被上调。相反，抑制AKT可以增加AR信号传导。通过同时阻断两条通路——用阿比特龙抑制AR，用卡匹瓦塞替布抑制AKT——试验表明，与单独抑制AR相比，可以更有效地延缓耐药性的出现。
实施该方案的主要挑战之一将是需要集中PTEN IHC检测。临床医生必须确保高质量的组织样本可用，并且病理科具备准确执行和解释PTEN检测的能力。此外，管理高血糖是一个特定的关注点，尤其是在2型糖尿病患病率较高的老年人群中。可能需要肿瘤科医生与初级保健或内分泌科医生密切合作。
结论和未来方向
卡匹瓦塞替布联合阿比特龙是治疗PTEN缺失mHSPC的重要进步。随着中位rPFS延长7.5个月，CAPItello-281研究成功达到了其主要终点，证明了AKT和AR通路双重阻断是一种可行且有效的策略。
虽然OS数据尚待确定，但rPFS获益是明确的。未来的研究应集中在细化生物标志物阈值和探索卡匹瓦塞替布与其他ARPIs的联合使用或在不同疾病状态下的应用，例如非转移性去势抵抗性前列腺癌。目前，CAPItello-281为激素敏感疾病的靶向治疗树立了新的标杆，强调了诊断时进行生物标志物检测的必要性。
资金来源和临床试验信息
CAPItello-281研究由阿斯利康资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04493853。
参考文献
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