亮点
- 第16周时，vixarelimab显著、剂量依赖性地减少了最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）评分，高剂量组减少56.2%，而安慰剂组仅减少14.5%。
- 540 mg组中有66.0%的患者达到了临床上有意义的瘙痒缓解（WI-NRS评分减少≥4分），而安慰剂组仅为16.7%。
- 高剂量vixarelimab组的皮肤清除率（IGA 0/1）几乎是安慰剂组的四倍，显示了瘙痒减轻与病变愈合之间的强烈相关性。
- 所有剂量的安全性均良好，双盲期内未报告致命或严重的药物相关治疗出现的不良事件。
结节性痒疹的临床负担
结节性痒疹（PN）是一种慢性、使人衰弱的炎症性皮肤病，其特征是存在强烈的瘙痒、对称的角化过度结节。该病由一个恶性循环的瘙痒-抓挠循环定义，这不仅导致皮肤的显著物理损伤，还引起深刻的心理压力、睡眠剥夺和生活质量的严重下降。PN的病理生理学涉及真皮感觉神经、免疫细胞（如T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞）以及角质形成细胞之间的复杂相互作用，统称为神经-免疫轴。
目前的管理策略通常包括高效力外用皮质类固醇、光疗和全身免疫抑制剂。尽管最近批准的IL-4Rα抑制剂改善了治疗结果，但仍有一部分患者对治疗无效或继续经历残留的瘙痒和结节负担。临床上迫切需要针对PN相关瘙痒和皮肤重塑的具体分子驱动因素的靶向疗法。
作用机制：靶向OSMRβ通路
Vixarelimab是一种首创的人源化单克隆抗体，可结合白细胞介素-31受体β（OSMRβ）。该受体是两种关键细胞因子——白细胞介素-31（IL-31）和白细胞介素-6家族成员肿瘤坏死因子样弱诱导表达基因（OSM）信号复合物的关键组成部分。这两种细胞因子在PN的发病机制中起着核心作用。IL-31因其直接激活瘙痒感受性感觉神经元而被称为“瘙痒细胞因子”。OSM则参与促进炎症、角质形成细胞增殖和纤维化——这些过程是导致PN中出现的厚、纤维化结节的主要原因。
通过拮抗OSMRβ，vixarelimab同时抑制IL-31和OSM信号传导。这种双重作用被认为比单独靶向IL-31更有效，因为它既解决了瘙痒的神经信号传递问题，又解决了导致疾病的结构性皮肤变化（角化过度和纤维化）。
研究设计与方法
这项2b期、双盲、安慰剂对照的随机临床试验（NCT03816891）在北美、欧洲和亚洲的72个中心进行。研究纳入了190名参与者（189人接受了至少一剂治疗），年龄在18至80岁之间。符合条件的参与者被诊断为PN至少六个月，并且正在经历中重度瘙痒（定义为WI-NRS评分≥7或≥5，具体取决于招募阶段）。
参与者被随机分为四个治疗组，进行16周的双盲（DB）期：
- 高剂量组：每4周一次皮下注射vixarelimab 540 mg。
- 中剂量组：每4周一次皮下注射vixarelimab 360 mg。
- 低剂量组：每4周一次皮下注射vixarelimab 120 mg。
- 安慰剂组：每4周一次皮下注射安慰剂。
DB期结束后，开放标签扩展（OLE）允许所有参与者每2周接受一次vixarelimab 360 mg，持续36周。主要终点是在第16周时，从基线到每周平均最严重瘙痒数字评分量表（WI-NRS）的变化百分比。
关键发现：快速且持久的瘙痒缓解
试验在主要终点上达到了高度统计学显著性。vixarelimab在瘙痒缓解方面表现出明显的剂量反应关系。第16周时，540 mg组的平均WI-NRS变化百分比为-56.2%，360 mg组为-51.0%，120 mg组为-33.0%，而安慰剂组仅为-14.5%。
临床上有意义的瘙痒缓解，定义为WI-NRS评分改善至少4分，在vixarelimab组中显著更高。高剂量组中有66.0%的患者达到这一阈值，中剂量组中有61.7%的患者达到这一阈值。相比之下，安慰剂组中只有16.7%的患者达到这一水平的改善。值得注意的是，瘙痒缓解最早在首次给药后一周即开始出现，这表明vixarelimab具有快速起效的特点，对慢性瘙痒患者具有高度价值。
次要结局：皮损清除和生活质量
研究的次要目标是评估vixarelimab对PN的物理表现的影响。使用PN研究者总体评估（PN-IGA）来测量皮损清除。第16周时，540 mg组中有38.3%的参与者和360 mg组中有29.8%的参与者达到PN-IGA评分为0（完全清除）或1（几乎完全清除），而安慰剂组仅为10.4%。
瘙痒减轻与结节愈合之间的相关性明显；随着瘙痒的减轻，患者抓挠减少，角化过度的结节逐渐变平并消退。这表明vixarelimab不仅中断了瘙痒的神经感觉，还促进了与PN相关的慢性皮肤重塑的逆转。
安全性和耐受性
vixarelimab在16周的DB期内总体耐受性良好。vixarelimab组和安慰剂组的治疗出现的不良事件（TEAEs）发生率相似。大多数TEAEs的严重程度为轻度至中度。重要的是，未报告致命或严重的药物相关TEAEs。最常见的不良事件包括鼻咽炎和上呼吸道感染，这是针对免疫途径的生物制剂的典型情况。研究数据中未突出显示结膜炎——IL-4Rα抑制剂的常见副作用——这可能为某些患者亚群提供安全优势。
专家评论
这项2b期试验的结果对皮肤科社区来说非常鼓舞人心。通过靶向OSMRβ通路，vixarelimab解决了比现有仅关注TH2炎症的疗法更广泛的PN病理生理学。剂量依赖性的反应为临床医生提供了明确的药物疗效特征，表明更高的剂量可能在瘙痒和皮损清除方面取得最佳临床效果。
然而，作为任何2期试验的一部分，仍存在局限性。主要终点的16周研究时间虽然标准，但未能完全捕捉到长期疗效的可持续性或完全结节消退的可能性，后者往往需要更长时间。此外，虽然安全性数据令人鼓舞，但需要更大规模的3期试验来确认长期安全性和检测罕见的不良事件。即将进行的3期项目将是确定vixarelimab在结节性痒疹治疗范式中的地位的关键。
结论
总之，vixarelimab在结节性痒疹的靶向治疗中代表了重大进展。通过抑制OSMRβ通路，它不仅迅速且显著地缓解了主要症状——剧烈瘙痒，还促进了结节性病变的清除。凭借其良好的安全性特征和强大的疗效数据，vixarelimab有望成为对传统疗法无效的患者的治疗选择，可能重新定义这一挑战性疾病的治疗标准。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究由Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd.资助。试验注册号为NCT03816891。
参考文献
- Ständer S, Yosipovitch G, Sofen H, 等. Vixarelimab在结节性痒疹患者中的应用：一项随机临床试验。JAMA Dermatol. 2025年12月17日在线发表。doi:10.1001/jamadermatol.2025.4950。
- Yosipovitch G, 等. 结节性痒疹：病理生理学与管理。J Am Acad Dermatol. 2020;83(6):1557-1565。
- Nattkemper LA, 等. 结节性痒疹和银屑病的分子指纹。J Invest Dermatol. 2018;138(8):1729-1737。
