亮点
- Valiltramiprosate是一种有效的β淀粉样蛋白寡聚体形成抑制剂，在78周的III期试验中对APOEε4/ε4纯合子早期阿尔茨海默病（AD）患者进行了测试。
- 总体研究人群显示海马萎缩显著减缓，但在主要认知终点上没有显著的临床改善。
- 在轻度认知障碍（MCI）亚组的预设分析中，认知衰退和功能测量的减缓以及影像学益处均具有名义上的显著性。
- 该治疗通常耐受良好，主要不良事件为胃肠道症状，且未增加淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的风险。
研究背景
阿尔茨海默病（AD）是一种主要的神经退行性疾病，以进行性认知下降和功能障碍为特征。载脂蛋白E ε4（APOEε4）等位基因是晚发性AD最强的遗传风险因素，纯合子携带者（APOEε4/ε4）出现更早的发病和更严重的淀粉样病理积累。目前针对β淀粉样蛋白（Aβ）的疾病修饰疗法效果参差不齐，突显了针对高风险人群（如早期症状性AD的APOEε4纯合子）的治疗需求。
Valiltramiprosate（也称为ALZ-801）是一种口服生物利用的小分子，旨在抑制有毒Aβ寡聚体的形成，被认为是AD发病机制的核心。临床前研究表明，Valiltramiprosate可以减少Aβ寡聚体诱导的神经毒性及其相关的突触功能障碍。基于这些发现，APOLLOE4试验开展，以评估Valiltramiprosate在适当选择的APOEε4/ε4个体早期AD中的临床疗效、安全性和神经影像学结果，包括由AD引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆阶段。
研究设计
APOLLOE4研究是一项为期78周的III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。符合条件的参与者年龄在50至80岁之间，通过基因分型确认为APOEε4纯合子，并符合早期AD的标准（MMSE评分为22至30），包括MCI和轻度痴呆阶段。临床痴呆症评定量表-总分（CDR-G）要求为0.5至1。
受试者按1:1的比例随机分配接受口服Valiltramiprosate 265毫克每日两次或安慰剂。主要疗效终点是78周时的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog13）。关键次要临床终点包括临床痴呆症评定量表-总和（CDR-SB）和阿姆斯特丹日常生活活动能力量表（IADL）。其他次要结局包括痴呆残疾评估量表（DAD）。
神经影像学结果集中在定量MRI测量，特别是海马体积变化，作为神经退行性的生物标志物。扩散张量成像（MRI-DTI）评估灰质和白质区域的微观结构完整性。淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），尤其是水肿和微出血，每26周使用MRI评估一次，以监测治疗的安全性。
主要发现
共有325名参与者接受了研究药物并被纳入疗效和安全性分析。总体试验人群在78周时的主要认知测量ADAS-Cog13上，Valiltramiprosate与安慰剂之间没有统计学显著差异（平均减缓下降11%，p=0.607，N=320）。同样，总体队列中的临床次要终点CDR-SB和IADL也没有达到显著性。
然而，神经影像学数据显示，Valiltramiprosate对海马萎缩有显著益处，与安慰剂相比，体积损失减缓了18%（p=0.017，N=290）。这代表了一种生物学上有意义的神经退行性减缓，反映了治疗效果。
按基线疾病严重程度分层分析的结果更为细致。在轻度AD亚组（MMSE≤26，N=195）中，认知和功能评估均未观察到显著的临床获益。
相反，预设的MCI亚组（MMSE>26，N=125）在ADAS-Cog13上显示出名义上显著的正面效应，认知衰退减缓了52%（名义p=0.041）。功能测量也显示出有希望的趋势：DAD改善了96%（名义p=0.016），CDR-SB表现出正面趋势（102%减缓，名义p=0.053）。重要的是，MCI组在神经影像学方面表现出增强的益处，海马萎缩减缓了26%（p=0.004），MRI-DTI指标显示灰质和白质完整性的积极影响。
MCI亚组内的相关性分析表明，个体水平的认知改善与大脑体积保留的影像学生物标志物呈正相关，强化了观察到的神经保护效应的临床相关性。
关于安全性，Valiltramiprosate的不良事件谱主要表现为胃肠道症状，包括恶心、呕吐和食欲下降，发生率比安慰剂高两倍以上。重要的是，未观察到ARIA事件（如脑水肿或微出血）的增加，表明其具有良好的安全性，且无明显的淀粉样蛋白相关血管毒性。
专家评论
APOLLOE4试验有助于加深对APOEε4纯合子作为遗传定义亚群的理解，这一群体可能从靶向抗淀粉样蛋白疗法中获得独特益处。尽管总体临床疗效未达到主要终点，但MCI亚组中稳健的神经影像学信号和名义上的临床减缓表明，Valiltramiprosate在疾病早期阶段可能具有潜在作用，此时尚未发生不可逆的神经元丢失和显著的症状负担。
轻度AD中缺乏显著的临床结果可能反映了先进的病理负担或干预时机的重要性，强调了AD早期检测和治疗启动的重要性。MCI中影像学生物标志物与临床结果之间的相关性进一步支持了影像学作为监测疾病进展和治疗影响工具的价值。
值得注意的是，Valiltramiprosate的良好耐受性和无ARIA相关并发症使其成为一种潜在的安全口服替代品，相对于需要静脉给药且ARIA风险较高的单克隆抗体靶向淀粉样蛋白的疗法。
研究的局限性包括某些亚组分析中统计显著性的名义性质，需要谨慎解读并在未来专门针对MCI人群的试验中确认。此外，可能需要更长时间的随访才能完全捕捉到从结构性脑保护转化为临床获益的情况。
本试验的发现与不断发展的证据一致，即在遗传高危人群中早期干预靶向淀粉样病理对于AD的有意义疾病修饰至关重要。
结论
APOLLOE4 III期试验表明，虽然口服Valiltramiprosate在总体早期AD APOEε4/ε4队列中未能显著改善认知，但有意义地减缓了海马萎缩。在预设的MCI亚组中，Valiltramiprosate在临床和功能方面显示出名义上的显著改善，并伴有神经影像学保护，支持其作为高风险个体最早症状阶段的疾病修饰疗法的潜力。
这些数据倡导进一步针对MCI的临床研究，并强调在AD药物开发中整合生物标志物和基因型分层的重要性。Valiltramiprosate的口服给药、良好的安全性以及神经保护作用使其成为遗传易感AD人群个性化干预的有前景候选药物。
资助和试验注册
该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT04770220）和EudraCT（2020-005755-20）注册。资金来源在主要出版物中未详细说明。
参考文献
1. Abushakra S, Power A, Watson D, et al. 口服Valiltramiprosate在APOEε4/ε4纯合子早期阿尔茨海默病中的临床疗效、安全性和影像学效应：78周III期随机双盲安慰剂对照APOLLOE4试验的结果. Drugs. 2025 Sep 28. doi: 10.1007/s40265-025-02250-5.
2. Cummings J, Lee G, Ritter A, Zhong K. 阿尔茨海默病临床试验：挑战与机遇. Alzheimers Res Ther. 2018;10(1):82.
3. Sperling RA, Mormino EC, Johnson KA. 早期阿尔茨海默病的演变：对预防试验的影响. Neuron. 2014;84(3):608-622.
4. Reiman EM, Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT, et al. 一项5,000人神经病理学研究中APOE2纯合子患阿尔茨海默病的可能性极低. Nat Commun. 2020;11(1):667.
5. Selkoe DJ, Hardy J. 阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说25年. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608.
6. Palmqvist S, Schöll M, Strandberg O, et al. β-淀粉样蛋白最早在默认模式网络中累积，并同时影响大脑连接. Nat Commun. 2017;8(1):1214.
7. Siddiqi HK, Li Y, Shen XN, et al. 靶向β-淀粉样蛋白的口服疗法在阿尔茨海默病中的应用：当前状态和未来展望. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2024;95(8):779-788.
