亮点
1. 协同风险因素
研究表明，2型糖尿病（T2D）患者的心血管疾病（CVD）风险不仅仅是触珠蛋白（HP）表型或水平的单一产物，而是两者的结合。具有HP 1-1表型和最低基线HP水平的患者表现出最低的整体CVD风险。
2. 驳斥特定表型的非诺贝特获益
与之前的较小规模假设相反，这项大规模FIELD子研究证明，非诺贝特对总CVD事件的临床获益在所有HP表型和循环水平上是一致的。
3. HP 1-1和浓度敏感性
尽管HP 1-1通常被认为是‘保护性’表型，因为它具有更强的抗氧化能力，但在2型糖尿病患者中，这种蛋白质的较高循环水平显著与增加的CVD风险相关（最高三分位数与最低三分位数相比的风险比[HR]为1.30）。
背景：糖尿病血管病变中的氧化应激联系
2型糖尿病的特点是慢性低级别炎症和高氧化应激，这两种情况都会加速动脉粥样硬化。触珠蛋白是一种血浆糖蛋白，在这种环境中发挥关键作用，通过与游离血红蛋白结合来防止血红蛋白介导的血管内皮氧化损伤。然而，人类触珠蛋白存在多态性，主要表现为三种表型：HP 1-1、HP 2-1和HP 2-2。
历史上，HP 2-2表型因较大的分子量和较差的抗氧化效率而被认为与更高的血管并发症风险相关。一些先前的研究表明，具有HP 2-2表型的患者可能从抗氧化治疗或特定的降脂药物如非诺贝特中获得优先受益。然而，由于样本量有限和不同队列之间结果不一致，这些关联仍然存在争议。Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 研究提供了一个强大的框架，以调查HP表型和循环水平是否可以作为CVD风险和治疗反应的精准医疗生物标志物。
研究设计和方法学
本研究是FIELD试验的一项预设子研究，后者是一项大规模随机对照试验。研究人群包括8,047名2型糖尿病患者。研究方法如下：
基线和导入期评估
触珠蛋白表型和水平在基线时确定，并在16周的导入期后再次测量。这一导入期的独特之处在于包括了6周的活性非诺贝特治疗阶段，使研究人员能够测量药物对HP水平的急性变化。
主要终点
主要结局是在中位随访5年期间新发试验中总CVD事件的发生率（包括非致命性心肌梗死、卒中、心血管死亡和冠状动脉或颈动脉再血管化）。
统计分析
研究人员使用Cox比例风险模型评估HP三分位数与CVD事件之间的关联。交互项用于评估表型是否改变了HP水平与风险之间的关系，或者HP状态是否改变了非诺贝特与安慰剂相比的疗效。
关键发现：风险分层和治疗反应
安慰剂组：HP水平和表型的相互作用
在安慰剂组（n = 4,030），触珠蛋白水平是心血管结局的重要预测因子。基线HP水平最高的三分位数（Tertile 3）的参与者与最低三分位数（Tertile 1）的参与者相比，总CVD事件的风险高出30%（HR 1.30；95% CI 1.02–1.66；P = 0.035）。这种关联特别由HP 1-1表型组驱动（P值交互作用=0.011）。
当考虑表型和水平的组合时，一个显著的模式出现了：‘低风险’组仅包括具有HP 1-1表型和低基线HP水平的个体。对于所有其他参与者——包括具有HP 1-1和高蛋白水平、或具有HP 2-1和HP 2-2表型无论水平如何的个体——CVD风险升高且相对均匀。
非诺贝特的有效性：普遍的获益
本子研究最具有临床意义的发现之一是非诺贝特反应与触珠蛋白状态之间缺乏相互作用。非诺贝特在降低CVD风险方面的获益并不显著取决于：
- 基线HP表型（HP 1-1 vs. HP 2-1 vs. HP 2-2）。
- 基线循环HP水平。
- 在活性非诺贝特导入期HP水平的变化幅度。
这反驳了早期较小规模的研究，这些研究认为非诺贝特可能特别适用于HP 2-2个体以减轻其较高的氧化风险。FIELD数据表明，非诺贝特的调脂益处在整个触珠蛋白谱系中广泛适用。
专家评论：生物学合理性和临床背景
关于HP 1-1表型的发现尤其引起科学界的兴趣。虽然HP 1-1在结构上是一个更有效的抗氧化剂，但其浓度似乎是一个重要的调节因子。高水平的触珠蛋白，即使是HP 1-1类型，也可能反映一种慢性炎症状态（因为触珠蛋白是一种急性期反应蛋白），这可能在其内在的抗氧化益处之外在2型糖尿病背景下起主导作用。
此外，非诺贝特对特定表型的反应缺乏简化了临床决策。在精准医疗时代，人们经常寻求药物反应的遗传标记。然而，这项研究强化了基于传统血脂谱（特别是高甘油三酯和低HDL-C）而非触珠蛋白基因分型来选择非诺贝特治疗的价值。数据表明，虽然HP状态是识别高风险糖尿病患者的有价值的预后工具，但目前它并不是选择非诺贝特治疗的可操作预测生物标志物。
结论
FIELD子研究提供了确凿证据，证明触珠蛋白表型和循环水平都对2型糖尿病患者的心血管风险特征有贡献。最低风险保留给具有HP 1-1表型和低循环HP水平的个体。相反，较高的HP水平与CVD风险增加有关，尤其是在HP 1-1亚组中。重要的是，非诺贝特的心脏保护作用在不同HP状态下保持一致，支持其在广泛的血脂异常糖尿病患者中的应用。未来的研究应关注其他抗氧化靶向疗法是否可能特别有利于通过其HP谱型被识别为高风险的个体。
参考文献
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- Levy AP, Purushothaman KR, Maayan R, et al. Haptoglobin phenotype and vascular complications in diabetes. J Am Coll Cardiol. 2008;52(14):1140-1144.
