引言：应对耐药性胆管癌的挑战
随着成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合在肝内胆管癌中的主要驱动作用被发现，胆道肿瘤治疗领域发生了变革。尽管第一代 FGFR 抑制剂如 pemigatinib 和 futibatinib 改善了预后，但其疗效常因二次突变的出现而受到限制。临床界一直在寻找针对这些靶向治疗后进展患者的治疗选择。近期发表在《柳叶刀胃肠病学与肝脏病学》上的一项 II 期试验结果表明，下一代多激酶抑制剂 Tinengotinib 可能为这一难治人群提供可行的解决方案。
亮点
该研究为肿瘤学专业人士提供了几个关键见解：
在获得性耐药中表现出色
Tinengotinib 在对先前 FGFR 抑制剂具有获得性耐药的患者中表现出 30.0% 的客观缓解率 (ORR)。
广泛的临床活性
疗效不仅限于 FGFR2 融合；其他 FGFR 突变（队列 B）的患者也显示出 23.1% 的 ORR。
可管理的毒性
虽然发生了 3 级不良事件，但通常通过剂量调整可以管理，未报告治疗相关死亡。
为 III 期铺平道路
数据成功支持了全球 III 期注册试验 (NCT05907278) 的过渡。
背景：疾病负担和耐药悖论
胆管癌是一种罕见但高度侵袭性的胆管恶性肿瘤。对于晚期疾病的患者，吉西他滨和顺铂联合系统化疗是十多年来的标准治疗。在大约 10–15% 的肝内病例中发现 FGFR2 融合，导致多种 FGFR 抑制剂的批准。然而，“耐药悖论”仍然存在：虽然这些药物最初有效，但肿瘤最终会进化。FGFR2 激酶结构域中的获得性突变（如 N549H 或 V564F 守门员突变）使第一代抑制剂失效。Tinengotinib 特别设计用于克服这些分子障碍，不仅抑制 FGFR1-3，还抑制 VEGFR 和 Aurora 激酶，从而对肿瘤的生存机制进行多方面攻击。
研究设计：针对性调查
这项开放标签、多中心 II 期试验 (NCT04919642) 在美国 32 个医疗中心进行。研究人员招募了 55 名至少接受过一种既往系统治疗的晚期或转移性胆管癌成人患者。根据患者的分子谱，患者被分为四个不同的队列：
队列 A1
对先前 FGFR 抑制剂具有原发性耐药的 FGFR2 融合。
队列 A2
对先前 FGFR 抑制剂具有获得性耐药的 FGFR2 融合。
队列 B
其他 FGFR 突变（如突变或扩增）。
队列 C
FGFR 野生型。患者每天口服 10 mg Tinengotinib，每 28 天一个周期。主要终点是由研究者根据 RECIST 1.1 版评估的客观缓解率 (ORR)。
关键发现：各分子亚组的疗效
结果突出显示了基于既往耐药性质的反应差异。在有效性评估人群中 (n=51)，最令人印象深刻的结果出现在队列 A2（获得性耐药），其中 ORR 达到 30.0% (95% CI 6.7–65.3)。这表明 Tinengotinib 特别擅长克服初次 FGFR 抑制后发展的二次突变。在包括多种 FGFR 突变的队列 B 中，ORR 为 23.1% (95% CI 5.0–53.8)，表明 Tinengotinib 的效用可能超出传统的融合阳性人群。相反，队列 A1（原发性耐药）的 ORR 为 6.3%，野生型队列 C 未观察到反应。这强调了基于生物标志物的 Tinengotinib 治疗患者选择的必要性。
安全性和耐受性概况
Tinengotinib 的安全性在所有 55 名患者中进行了评估。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 与药物的多激酶抑制特征一致。3 级 TRAEs 包括高血压 (31%)、掌跖红斑感觉异常综合征 (13%) 和口腔炎 (11%)。4 级事件很少见，仅发生在 4% 的患者中（一例血清淀粉酶升高和一例可逆性后部脑病综合征）。重要的是，没有 5 级 TRAEs。这些毒性虽然显著，但通常是 VEGFR 和 Aurora 激酶抑制剂的典型表现，并且通常通过支持治疗和剂量调整来管理。
专家评论：临床意义和机制洞察
Tinengotinib 在 FGFR 抑制剂后设置中的疗效具有临床意义。对于临床医生而言，获得性耐药患者中 30% 的 ORR 尤为鼓舞，因为目前这部分人群尚无既定的靶向标准治疗。从机制上讲，Tinengotinib 抑制 Aurora A/B 激酶和 VEGFR2 的能力可能提供协同抗肿瘤效应，防止耐药肿瘤中常见的“旁路信号”。然而，个别队列样本量小和开放标签设计是局限性。正在进行的 III 期试验对于确认这些发现与标准化疗或其他挽救疗法至关重要。
结论：胆道肿瘤的新视野
Tinengotinib 的 II 期试验标志着 FGFR 驱动的胆管癌管理的重要里程碑。通过证明对获得性耐药突变和其他 FGFR 突变的活性，Tinengotinib 解决了肿瘤学界的关键未满足需求。随着我们向更个性化的医学迈进，基于特定耐药模式的靶向治疗序列将成为胆道肿瘤管理的标志。
资金来源和试验注册
该研究由 TransThera Sciences 资助。试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04919642。
参考文献
1. Javle M, 等. Tinengotinib 治疗晚期或转移性胆管癌成人的多中心、开放标签、II 期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 年 2 月；11(2):137-149. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00230-4.
2. Abou-Alfa GK, 等. Pemigatinib 治疗既往治疗过的局部晚期或转移性胆管癌：多中心、开放标签、II 期研究 (FIGHT-202)。Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
3. Goyal L, 等. Futibatinib 治疗 FGFR2 重排的肝内胆管癌。N Engl J Med. 2023;388(3):228-239.
