引言：胰腺癌转化治疗的挑战
边缘可切除胰腺癌（BRPC）和局部晚期胰腺癌（LAPC）的管理仍然是外科肿瘤学中最严峻的挑战之一。虽然根治性手术切除是唯一可能实现长期生存的方法，但大多数患者在初次就诊时肿瘤已侵犯关键的胰周血管，无法立即进行手术。历史上，使用多药联合化疗（如FOLFIRINOX或白蛋白结合型（nab）-紫杉醇加吉西他滨（AG））的新辅助或转化治疗一直是标准治疗。然而，R0切除率和总生存率仍不理想。近年来，免疫检查点抑制剂和放疗的整合已成为提高局部控制和系统疗效的有希望策略。THAG试验——评估替雷利珠单抗、大分割放疗和AG——代表了优化这一高危人群转化治疗的重要进展。
研究设计与方法
这项前瞻性II期试验（ChiCTR2000032955，NCT05634564）旨在评估THAG方案在初治BRPC或LAPC患者中的有效性和安全性。共纳入56例患者，其中17例（30.4%）为BRPC，39例（69.6%）为LAPC。
THAG方案
治疗顺序经过精心设计，以充分利用三种模式的协同效应。患者接受替雷利珠单抗（一种抗PD-1抗体）联合AG化疗，每21天一个周期。对于未出现疾病进展的患者，在第三个化疗周期期间同时进行大分割放疗。完成四个周期后，多学科团队（MDT）进行严格评估，确定是否适合根治性手术。
生物标志物监测
本研究的一个独特特点是动态生物分子谱分析。研究人员利用液体活检监测循环肿瘤DNA（ctDNA），并分析基线炎症标志物，特别是白细胞介素-6（IL-6），以识别治疗反应和生存的预测因子。
临床疗效：生存率和反应率
试验的主要发现为THAG方案的临床活性提供了有力证据。客观缓解率（ORR）为51.8%（95% CI 38.0-65.3%），表明超过一半的参与者实现了显著的肿瘤缩小。
生存结果
中位无进展生存期（mPFS）为13.2个月（95% CI 11.6-19.4个月），整个队列的中位总生存期（mOS）为21.3个月（95% CI 18.8-NR）。这些数据与历史基准相比表现良好，标准化疗单独治疗LAPC和BRPC的mOS通常在12至18个月之间。
手术转化与成功
转化治疗的最终目标是成功的根治性切除。在这项试验中，30名患者达到了可切除的临床标准，22名患者（占总队列的39.3%）最终接受了手术。其中，R0切除率（切缘无癌细胞）达到90.9%（95% CI 70.8-98.9%）。重要的是，接受手术的患者的mOS显著延长至34.0个月（95% CI 20.1-NR），突显了成功手术转化对生存的巨大益处。
安全性概况与不良事件
尽管THAG方案强度较高，但在侵袭性胰腺癌治疗背景下，其安全性被认为是可控的。58.9%的患者（33/56）出现3级或更高级别的不良事件（AEs）。常见的毒性与AG化疗和放疗预期的一致，包括血液学毒性和疲劳。加入替雷利珠单抗并未导致严重的免疫相关不良事件显著增加，表明该组合对于表现状态良好的患者是可耐受的。
精准医疗：IL-6和ctDNA的作用
研究中最具影响力的一个方面是能够指导临床决策的生物标志物的识别。
白细胞介素-6（IL-6）
研究发现，基线IL-6水平是预后的高度预测因子。具体而言，基线IL-6水平大于5 pg/ml的患者表现出更好的PFS。这表明肿瘤微环境的炎症状态可能影响癌症对免疫疗法和放疗组合的反应。
ctDNA动力学
动态监测ctDNA被证明是一种强大的预后工具。治疗期间实现ctDNA清除的患者显示出比持续存在ctDNA的患者更好的生存率。这强化了液体活检作为一种非侵入性的“分子晴雨表”的效用，可以评估新辅助治疗的有效性，并选择最有可能从手术中受益的患者。
专家评论与临床意义
THAG试验解决了胰腺癌治疗中的一个关键未满足需求。通过结合AG的细胞毒性作用、大分割放疗的局部控制以及替雷利珠单抗的持久免疫反应，该方案即使在LAPC患者中也能实现高R0切除率。
机制协同
THAG的生物学合理性在于“放射免疫疗法”的概念。大分割放疗可以诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原并调节肿瘤微环境，从而增强PD-1抑制剂（如替雷利珠单抗）的效力。当加入标准治疗AG化疗时，这种三重打击方法最大限度地提高了肿瘤降期的机会。
局限性与未来方向
尽管这些结果令人鼓舞，但该研究是一项II期试验，样本量相对较小。需要在随机III期试验中进一步验证，以确认THAG是否应成为新的转化治疗标准。此外，3级及以上的高AE率要求谨慎选择患者并提供专业的支持治疗。
结论
THAG方案为BRPC和LAPC患者提供了一种强有力的转化治疗选择。在手术组中，90.9%的R0切除率和34个月的中位总生存期为将免疫疗法和放疗整合到新辅助治疗方案中提供了有力的论据。此外，IL-6和ctDNA监测的使用为治疗这一致命恶性肿瘤开辟了更加个性化的途径。
资助与临床试验信息
该研究注册号为ChiCTR2000032955和NCT05634564。研究得到了多个致力于推进胃肠肿瘤学的临床研究基金的支持。
参考文献
Ni J, Sun Y, Cheng H, et al. Tislelizumab and hypofractionated radiotherapy plus nab-paclitaxel/gemcitabine as conversion therapy for BRPC/LAPC: A Phase II trial with dynamic biomarker monitoring. Clin Cancer Res. 2025 Dec 1. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2461. PMID: 41324566.
