亮点
– Sonelokimab是一种双价纳米抗体，靶向IL-17A和IL-17F，在60 mg和120 mg剂量下，诱导给药组均达到了主要终点（第12周ACR50）。
– 在sonelokimab治疗组中，通过第24周时观察到高比例的ACR20、PASI90以及复合高阈值结局（ACR70+PASI100、最小疾病活动度）。
– 安全性与IL-17抑制类药物一致：主要是轻至中度感染和少量口腔念珠菌病例；24周期间未报告新的安全性信号。
背景：疾病负担和治疗原理
银屑病关节炎（PsA）是一种异质性的免疫介导炎症性疾病，通常包括外周关节炎、肌腱端炎、指炎、轴向疾病和银屑病。它导致显著的疼痛、残疾和生活质量下降，可能导致关节损伤和工作能力下降。白细胞介素-17（IL-17）家族细胞因子——尤其是IL-17A和IL-17F——在银屑病皮肤和关节炎症中起核心作用，通过促进中性粒细胞募集、角质形成细胞激活和滑膜炎症。针对IL-17A的现有生物制剂（例如secukinumab、ixekizumab）和双IL-17A/F抑制（正在临床开发的方法）已确立了IL-17轴作为PsA的有效靶点。
研究设计
McInnes等报道的研究是一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验（ClinicalTrials.gov NCT05640245），纳入了患有活动性PsA的成人。总体而言，207名患者被随机分配到sonelokimab（SLK）三个不同的给药方案——SLK 120 mg每4周一次（Q4W）加诱导给药（WI）、SLK 60 mg Q4W加诱导给药、或SLK 60 mg Q4W不加诱导给药——以及安慰剂（PBO）组和阿达利单抗参考组。诱导方案（WI）提供初始强化暴露，旨在实现早期疾病控制。主要疗效终点是第12周达到美国风湿病学会50%改善（ACR50）的患者比例。关键次要终点包括ACR20、PASI90（伴发皮肤疾病）和最小疾病活动度（MDA）。探索性终点包括第24周的复合高阈值结局如ACR70 + PASI100。
主要发现
主要终点（第12周ACR50）
两种sonelokimab剂量的诱导给药组均达到了主要结局。第12周ACR50反应率为：60 mg WI组46.3%（19/41）（与安慰剂相比的比值比[OR] = 3.6；95%置信区间[CI] 1.3–9.9；P < 0.05）和120 mg WI组46.5%（20/43）（OR = 4.0；95% CI 1.4–11.3；P < 0.01）。相比之下，安慰剂组的ACR50为20.0%（8/40）。
次要关节和皮肤结局
Sonelokimab在第12周的其他疗效指标上产生了显著且统计学上的显著改善。60 mg WI组的ACR20率为78.0%（32/41）（P < 0.001），120 mg WI组为72.1%（31/43）（P = 0.002），而安慰剂组为37.5%（15/40）。对于基线时有合格银屑病的患者，60 mg WI组在第12周达到PASI90的比例为76.9%（20/26）（P < 0.001），120 mg WI组为59.3%（16/27）（P = 0.003），而安慰剂组为15.4%（4/26）。这些皮肤反应在IL-17通路阻断的预期效果中具有显著的幅度和快速性。
第24周的持久性和高阈值复合反应
到第24周，sonelokimab治疗组在更高标准的结局上表现出稳健且持久的反应。在120 mg WI组中，高达48%（13/27）的患者达到了ACR70 + PASI100的探索性复合终点。最小疾病活动度——反映关节和皮肤控制及患者报告要素的多领域目标——在60 mg WI组中多达61%（25/41）的患者达到。这些高阈值反应表明相当比例的患者实现了显著的多领域疾病控制。
比较臂
试验包括阿达利单抗作为参考臂；然而，主要报告侧重于与安慰剂的比较，并未正式、充分地进行sonelokimab与阿达利单抗之间的头对头功效比较。因此，虽然阿达利单抗臂提供了TNF抑制剂预期反应的背景，但该研究的设计和样本量不足以建立sonelokimab相对于阿达利单抗的优效性或非劣效性。
安全性和耐受性
Sonelokimab在整个报告期间总体上耐受良好。最常见的治疗出现不良事件（TEAEs）是鼻咽炎（60 mg = 6.1%；120 mg = 5.2%）、上呼吸道感染（60 mg = 6.1%；120 mg = 4.1%）、注射部位红斑（60 mg = 3.7%；120 mg = 3.1%）和头痛（60 mg = 2.4%；120 mg = 4.1%）。报告了4例口腔念珠菌感染（60 mg = 2.4%；120 mg = 2.1%），所有病例均为轻至中度，这与IL-17通路抑制观察到的黏膜皮肤念珠菌感染倾向一致。试验概述中未突出任何意外或严重的安全性信号；需要更长时间的随访和更大的队列来更好地定义罕见不良事件和长期安全性。
解释和专家评论
数据表明，sonelokimab双阻断IL-17A/IL-17F在PsA中可以迅速实现关节和皮肤领域的临床意义改善，包括高比例的皮肤清除和大量患者达到严格的复合结局。PASI90和复合ACR70 + PASI100反应的幅度尤其令人鼓舞，对于皮肤和关节疾病负担高的患者尤为如此。
从机制上看，同时靶向IL-17A和IL-17F旨在中和银屑病疾病中的重叠和可能协同的促炎信号；sonelokimab——一种具有高亲和力并抑制同源二聚体和异源二聚体形式的纳米抗体平台——体现了旨在最大化IL-17轴阻断的生物制剂设计。临床上，这种方法可能在皮肤清除和某些关节表现方面提供更高的疗效，尽管需要与仅抑制IL-17A的药物或其他类别（TNF抑制剂、IL-23抑制剂、JAK抑制剂）进行明确的比较数据。
从安全性角度来看，观察到的事件反映了类别效应（易患黏膜皮肤念珠菌感染和增加的上呼吸道感染）。在后期试验和实际使用中，对真菌感染和其他IL-17相关安全性问题的警惕将非常重要。
局限性和考虑因素
关键的局限性应谨慎解释：这是一个2期试验，每个臂的样本量适中，相对短暂的受控随访（报告了24周）。试验包括阿达利单抗参考臂，但未设计用于确定性的头对头比较，限制了与已建立的生物制剂疗法的直接功效和安全性比较。总结中未详细讨论先前的生物制剂暴露、基线疾病亚表型（例如轴向受累）或伴随DMARD的使用；这些因素影响功效和普遍性。最后，长期疗效持久性、影像学进展结果和更大、更多样化人群中的安全性仍需在3期项目中建立。
临床意义和研究方向
如果3期试验确认这些发现，sonelokimab可能为PsA提供一种强大的多领域治疗选择，特别是对于皮肤疾病负担大的患者和需要高阈值反应的患者。未来的研究领域包括：与IL-17A抑制剂、TNF抑制剂和IL-23抑制剂的实际头对头比较；评估以轴向疾病为主的患者；长期安全性和感染风险分析；影像学进展的影响；以及预测反应或不良事件风险的生物标志物的识别。健康经济学分析也将需要将sonelokimab置于现有的治疗算法和报销框架中。
结论
Sonelokimab在这项2期随机试验中与安慰剂相比，在活动性PsA中表现出显著且具有临床意义的关节和皮肤结局改善。反应的幅度，包括高PASI90率和有意义的比例达到复合高阈值终点，支持进一步的临床开发。安全性信号与IL-17通路抑制一致。3期研究有必要确认疗效，定义长期安全性，并将sonelokimab定位在可用的生物制剂疗法中。
资金和试验注册
ClinicalTrials.gov: NCT05640245。完整的试验资金和披露信息见主要出版物（McInnes IB等，Nature Medicine，2025）。
参考文献
McInnes IB, Coates LC, Mease PJ, Ogdie A, Kavanaugh A, Eder L, Schett G, Kivitz A, McGonagle D, Brennan N, Godwood A, Cullen E, Reich K, Ritchlin CT, Merola JF. Sonelokimab, an IL-17A/IL-17F-inhibiting nanobody for active psoriatic arthritis: a randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 6. doi: 10.1038/s41591-025-03971-6. Epub ahead of print. PMID: 41053449.
