亮点
• 对189个DNA损伤反应基因（5,993例儿童癌症病例与14,477例成人非癌症对照）的大型胚系分析确认了DDR变异在儿童癌症风险中的重要性，并重复验证了已知的易感信号（如TP53、错配修复基因）。
• 提出了四个新的基因-肿瘤关联，最引人注目的是SMARCAL1作为重复验证的骨肉瘤（OS）易感基因，伴有野生型等位基因的体细胞丢失支持。
• 研究结果支持在儿童癌症易感检测面板中包含DDR基因，并激励功能研究、前瞻性监测研究和针对新涉及基因的家庭咨询。
背景：临床背景和未满足的需求
癌症易感基因（CPGs）中的胚系变异在儿科肿瘤学中的相关性日益受到重视。最近的估计表明，约5%至18%的癌症儿童（具体比例取决于队列和基因集）携带致病或可能致病的胚系变异。许多此类变异发生在编码DNA损伤反应（DDR）组分的基因中，这些基因在儿童肿瘤中也经常发生体细胞改变。然而，直到现在，对DDR基因作为一类在多种肿瘤类型和大样本队列中进行胚系易感信号的系统研究仍然有限。
识别真正的胚系易感基因有几个原因：它可以指导诊断测试和家庭级联测试，解释肿瘤生物学和治疗弱点（如DNA修复缺陷和对特定药物的敏感性），并在明确外显率和表型后实现适应风险的监测和预防策略。Oak等人（JCO, 2025）的研究通过系统评估数千例儿童癌症病例和独立验证队列中的189个DDR基因，发现了胚系致病变异（PVs）的富集，并验证了新的基因-肿瘤关联，填补了重要的知识空白。
研究设计和方法
Oak等人进行了一个病例对照遗传关联分析，具有以下主要特点：
- 发现队列：5,993例儿童癌症病例（多种肿瘤类型）与14,477例成人非癌症对照相比。
- 基因集：预先选择的189个DNA损伤修复基因。
- 变异分类：使用ClinVar注释、InterVar分类和计算预测工具（REVEL、CADD、MetaSVM）的分层方法来调用致病/可能致病的变异。
- 统计分析：使用逻辑回归和Firth回归进行富集测试，并控制假发现率（FDR）；进行了癌症特异性和泛癌症分析。
- 验证：在三个独立的儿科队列中测试了发现，共包括1,497例额外的儿童癌症病例（儿童癌症幸存者研究[CCSS]、癌症易感综合征-德国儿童癌症登记处[CPS-GCCR]和复发恶性肿瘤个体化治疗/INFORM样队列）。
- 肿瘤分析：在可用的情况下，检查了肿瘤测序数据以寻找第二击证据（如野生型等位基因丢失），以支持肿瘤抑制机制。
关键发现
总体和已知关联
在泛癌症水平上，TP53中的致病变异在癌症儿童中富集，与其已知的作用（Li-Fraumeni谱系）一致。癌症特异性分析验证了几种已知的关联，增加了研究的内部一致性：胚系TP53 PVs与肾上腺皮质癌、高级别胶质瘤（HGG）和髓母细胞瘤（MB）；PMS2 PVs与HGG和非霍奇金淋巴瘤（NHL）；MLH1 PVs与HGG；BRCA2 PVs与NHL；BARD1 PVs与神经母细胞瘤。
新的关联：提名四种基因
研究人员发现了四种新的基因-肿瘤关联，在发现和/或验证分析中达到了统计显著性：
- BRCA1在室管膜瘤中（新的信号）。
- SPIDR在高级别胶质瘤中。
- SMC5在髓母细胞瘤中。
- SMARCAL1在骨肉瘤中——最令人信服且重复验证的发现。
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Discovery analysis: Novel associations
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Gene
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Cancer
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Frequency in Cases
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Frequency in Controls
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Cancer Risk
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OR [95% CI]
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Plogistic
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FDRlogistic
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SMC5
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Medulloblastoma (MB)
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4 in 257 (1.56%)
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12 in 14477 (0.08%)
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21.6 [6.4 – 60.1]
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2.70E-07
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4.87E-04
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SMARCAL1
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Osteosarcoma (OS)
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6 in 230 (2.61%)
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59 in 14477 (0.41%)
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6.3 [2.5 – 13.6]
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6.54E-05
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0.019
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BRCA1
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Ependymoma (EPD)
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3 in 146 (2.05%)
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35 in 14477 (0.24%)
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11.6 [3.1 – 31.6]
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1.77E-04
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0.037
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SPIDR
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High grade glioma (HGG)
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2 in 206 (0.97%)
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6 in 14477 (0.04%)
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25.2 [4.5 – 101.1]
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1.91E-04
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0.037
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SMARCAL1和骨肉瘤
SMARCAL1被确认为重复验证的骨肉瘤易感基因。关键数据点如下：
- 发现队列：230例骨肉瘤病例中有6例（2.6%）携带胚系SMARCAL1 PVs（FDR校正后的逻辑P = 0.0189）。
- 三个独立的验证队列支持这一关联：CCSS（275例中的8例，2.9%；联合PFisher <.0001），CPS-GCCR（135例中的4例，3%，PFisher = .002），ITRM/INFORM（217例中的4例，1.8%，PFisher = .012）。
- 肿瘤数据：在四例可获得肿瘤测序的骨肉瘤肿瘤中，有三例剩余的野生型SMARCAL1等位基因被删除，符合两击肿瘤抑制模型。
这些一致的证据线（跨队列的统计富集加上肿瘤中的野生型等位基因丢失）强烈支持SMARCAL1作为骨肉瘤的真正易感基因。
生物学合理性和机制见解
SMARCAL1编码一个退火解旋酶和复制叉重塑酶，参与细胞对复制应激的反应。它在复制叉重启和保护DNA复制期间的基因组完整性方面发挥作用。SMARCAL1中的胚系双等位基因功能丧失变异导致Schimke免疫骨发育不良（SIOD），这是一种罕见的隐性疾病，表现为骨骼异常和免疫缺陷；杂合子携带者的表型研究较少。观察到的胚系截短或有害变异模式结合肿瘤中的野生型等位基因丢失符合经典的肿瘤抑制机制（胚系“第一击”，体细胞丢失作为“第二击”）。鉴于SMARCAL1在复制应激管理中的核心作用，其缺乏可能会使快速分裂的成骨前体细胞发生基因组不稳定和恶性转化，这在生物学上与骨肉瘤的发生相符，后者常表现为复杂的结构重排。
临床意义
这些发现对临床医生、遗传咨询师和研究人员有以下几个实际意义：
- 儿科癌症易感基因检测面板应考虑包括DDR基因集，特别是对于骨肉瘤患者，应包括SMARCAL1，但需待进一步确认研究和共识指南的完善。
- 对于携带SMARCAL1 PVs的骨肉瘤患者，肿瘤测序以评估体细胞第二击（如拷贝数丢失或LOH）可以加强因果推断，并可能影响患者的管理和家庭咨询。
- 家族成员的级联测试可以识别高风险亲属；然而，临床外显率、年龄依赖性风险和SMARCAL1相关肿瘤谱尚未定义，因此咨询应谨慎，并围绕当前的不确定性进行。
- 治疗意义：DDR缺陷可能为靶向治疗（如PARP抑制剂或利用复制应激的药物）打开大门，但在SMARCAL1缺陷肿瘤中的疗效证据不足，应在临床前模型中探索后再采用。
专家评论：优势和局限性
该研究的优势包括大规模多队列发现队列、专注于DDR通路的基因集、严格的分层变异分类和在多个独立儿科队列中的验证。对肿瘤测序中体细胞第二击的分析增加了机制深度。
局限性和注意事项：
- 对照组构成：发现比较中使用了成人非癌症对照，这可能引入与年龄相关的变异频率差异或生存效应。作者通过在儿科队列中进行验证来缓解这一点，但仍可能存在由血统或技术因素引起的残留混杂。
- 变异分类：尽管采用了分层方法，但依赖于计算工具和数据库注释可能导致罕见变异的误分类。许多等位基因仍需要功能验证和家族分离数据。
- 外显率和临床表现：杂合子SMARCAL1 PVs所赋予的绝对风险尚未确定。报告的携带频率（在队列中约2-3%的骨肉瘤病例）表明富集，但不能直接提供携带者的终身风险估计。
- 骨肉瘤的异质性：肿瘤组织学、发病年龄和既往治疗各不相同；SMARCAL1相关骨肉瘤是否有不同的临床行为或治疗反应需要进一步研究。
未来的研究和实践重点
关键的下一步包括：
- 功能研究，以表征特定SMARCAL1胚系变异对蛋白功能、复制应激反应和成骨系模型中转化效率的影响。
- 基于家庭和人群的研究，以估计杂合子SMARCAL1 PVs的外显率、年龄特异性风险和肿瘤谱。
- 登记工作和前瞻性监测协议，以定义携带者的自然史并制定基于证据的筛查建议。
- 临床前治疗工作，以测试与SMARCAL1丢失相关的脆弱性（如ATR抑制剂、复制应激靶向药物或合成致死方法），并在有说服力的临床前数据后进行谨慎的临床评估。
- 儿科肿瘤学中DDR基因检测面板和报告标准的协调，包括考虑肿瘤-正常测序以识别体细胞第二击。
结论
Oak等人的研究是验证DNA损伤反应基因变异在儿科癌症易感性中的作用以及识别SMARCAL1为新的且重复验证的骨肉瘤易感基因的重要一步。跨队列的统计富集和肿瘤中野生型等位基因丢失的组合支持SMARCAL1在骨肉瘤中的肿瘤抑制模型。临床医生应考虑其对基因检测和家庭咨询的影响，同时认识到SMARCAL1携带者的外显率和管理指南尚未建立。进一步的功能研究、前瞻性自然史研究和共识指南的制定将是安全有效地将这些发现转化为实践的关键。
资金和临床试验注册信息
资金和试验注册信息已在原始出版物中报告：Oak N等，J Clin Oncol. 2025年10月9日：JCO2501114。请参阅文章以获取详细的资助声明和队列特定的数据来源。
参考文献
Oak N, Chen W, Blake A, Harrison L, O’Brien M, Previti C, Balasubramanian G, Maass K, Hirsch S, Penkert J, Jones BC, Schramm K, Nathrath M, Pajtler KW, Jones DTW, Witt O, Dirksen U, Li J, Sapkota Y, Ness KK, Guenther LM, Pfister SM, Kratz C, Wang Z, Armstrong GT, Hudson MM, Wu G, Autry RJ, Nichols KE, Sharma R. 调查DNA损伤反应基因验证DNA修复在儿科癌症风险中的作用并识别SMARCAL1为新的骨肉瘤易感基因。J Clin Oncol. 2025年10月9日：JCO2501114。doi: 10.1200/JCO-25-01114 IF: 41.9 Q1 . Epub提前出版。PMID: 41066719 IF: 41.9 Q1 ；PMCID: PMC12643103 IF: 41.9 Q1 。
